Psicodélicos: mecanismos, efectos y el papel de los receptores 5-HT2A

Franklin King IV, M.D.
Director, Formación y Educación, Centro para la Neurociencia de los Psicodélicos,
Massachusetts General Hospital, Boston

• Los psicodélicos generalmente provocan un cambio profundo en la conciencia, a menudo con disolución del ego, experiencias místicas y una percepción sensorial enriquecida, pero son médicamente seguros para la mayoría.
• La taquifilaxia ocurre después de la administración repetida de psicodélicos, lo que previene la dependencia biológica. El MDMA puede tener algún potencial de abuso y menos taquifilaxia en comparación con el LSD/la psilocibina.
• Los psicodélicos tienen actividad agonista en los receptores 5-HT2B, lo que se asocia con valvulopatía cardíaca, presentando un riesgo teórico con la microdosis.

A continuación, hablaremos de los mecanismos y los efectos de los psicodélicos.

Así que en primer lugar, cuando hablamos de psicodélicos, no existe una definición universal de lo que significa esta palabra.
En primer lugar, los psicodélicos son drogas que provocan un cambio en la conciencia y, lo que es más importante, normalmente este cambio se asocia a una sensación de profundidad o a una naturaleza transformadora. Se siente que algo importante le está sucediendo al experimentador.

Esto puede ocurrir, y a menudo ocurre, con un sentimiento de disolución del ego. Ese término se refiere a la disolución o al menos a la reducción de la frontera sentida entre el mundo interno y el mundo externo. Esto puede coocurrir con los llamados estados transpersonales en los que la gente puede sentir que es una persona diferente, puede sentir que es un animal o un árbol o una roca.
 
Y a menudo, hay una experiencia espiritual o al menos mística y volveremos a ello más adelante en la presentación.

En tercer lugar, hay una experiencia sensorial o fenoménica enriquecida. Lo que quiero decir con esto es que suele haber cambios visuales. Esto es por lo que los psicodélicos son más conocidos. Es importante destacar que este no es y probablemente no sea el aspecto terapéutico más importante para los psicodélicos, esta especie de cualidad alucinatoria.

En la mayoría de los casos, los cambios visuales no son verdaderas alucinaciones psicóticas y que la persona que los experimenta es consciente de que son el efecto de un fármaco. Así que las representaciones de los medios de comunicación de personas que toman psicodélicos respondiendo a estímulos internos o corriendo detrás de cosas que no están ahí, eso es realmente más consistente con lo que veríamos en el hospital con delirium hiperactivo. Esto no es lo que suele ocurrir con los psicodélicos.

Por último, a veces, se produce sinestesia. Es decir, la experimentación de un sentido como otro, por ejemplo, oír colores. Y hay muchos términos diferentes para el estado psicodélico.

A lo largo de los años se han propuesto diferentes términos como estado excepcional o estado extraordinario, estado de conciencia no ordinario, experiencia mística. Todos ellos aluden a aspectos ligeramente diferentes.

Ahora, en términos de psicodélicos y cómo funcionan.
 
Para los psicodélicos clásicos, el efecto primario es a través de la actividad agonista o agonista parcial en el receptor 5-HT2A, es decir, el receptor de serotonina 2A. Así que sabemos esto por una serie de estudios que han demostrado que se puede prevenir el efecto de los psicodélicos mediante la preadministración de ketanserina que es un antagonista 5-HT2A y la experiencia psicodélica puede ser terminada por la administración de ketanserina también. Esto se ha demostrado tanto con la psilocibina como con el LSD.

Habrá un leve aumento de los cambios simpáticos, así que leve aumento de la presión sanguínea, leve aumento del ritmo cardíaco, leve aumento de la temperatura. Esto no es un cuadro de síndrome serotoninérgico. Esto tiende a no ser clínicamente significativo en la mayoría, pero insisto, no en todos los pacientes. Por último, la midriasis, la dilatación de las pupilas y el aumento de los reflejos se observarán en las personas bajo la influencia de los psicodélicos.

Así que hasta ahora sabemos que los psicodélicos han sido bien tolerados en pacientes médicamente vulnerables. Así que ha habido algunos estudios con pacientes con cáncer terminal. Ha habido algunos estudios con dosis más bajas de LSD en poblaciones de pacientes mayores. Y hasta ahora, parece que son médicamente bastante seguros.

La toxicidad en realidad nunca se ha establecido para el LSD o la psilocibina, es decir, ni siquiera tenemos una DL50 que es la dosis que sería letal en el 50% de las personas que tomaran dicha dosis. Normalmente, ésta es una medida de la toxicidad de los fármacos y en realidad nunca se ha establecido para el LSD o la psilocibina. Se cree que el LSD que se dosifica en microgramos tiene probablemente una DL50 que oscila en los gramos, posiblemente más. La psilocibina para la que una dosis normal es de unos 25 mg se cree que probablemente se vuelva tóxica en el rango de los kilogramos. Y no hay evidencia de efectos mutagénicos, neurotoxicidad, cáncer y eso incluye exposiciones a altas dosis.

Así que, por desgracia, a finales de los 60 y durante los 70, hubo muchas campañas antidrogas y antidrogas psicodélicas que hablaban de duplicaciones cromosómicas, mutaciones genéticas, mayores tasas de cáncer. Ninguna de ellas se basaba en una ciencia sólida y todas ellas han sido refutadas desde entonces.

Esta es sólo una diapositiva que muestra el impacto habitual en la presión sanguínea en una sesión de psilocibina. Se trata de una sesión de seis horas. Puede ver que hay un ligero aumento de la presión arterial, alrededor de 10 a 15 mmHg que para la mayoría pero ciertamente no para todas las personas no será clínicamente significativo tanto en la presión arterial sistólica como en la diastólica.

Se trata de un estudio sobre el LSD que utiliza una relación dosis-respuesta. Así que lo que está viendo aquí es un rango de placebo: 25, 50, 100 y 200 mcg de LSD. Y los triángulos negros al revés fueron las personas que recibieron un tratamiento previo con ketanserina que, como recordará, es un antagonista del receptor 5-HT2A y, por tanto, bloquea los efectos del LSD.

Y así puede ver que hay una relación dosis-respuesta con dosis crecientes de LSD que conducen a aumentos en los parámetros de los signos vitales desde la presión sanguínea sistólica y diastólica, así como la frecuencia cardiaca y la temperatura corporal.

Mirando más de cerca esto sin embargo, usted puede ver que para la frecuencia cardíaca estamos viendo un bache en la dosis más alta de alrededor de 20 latidos por minuto, los cambios en la presión arterial de nuevo son alrededor de 15 mmHg en la dosis más alta. Así que en general, no es clínicamente significativo para cualquiera que pueda tolerar un bache de 15 puntos en la presión arterial en otras palabras.

Se trata de otro interesante estudio de un laboratorio de Suiza que realiza un trabajo farmacológico muy interesante que muestra los efectos comparativos sobre las constantes vitales entre el LSD, la anfetamina, la MDMA y el placebo.

Y así puede ver que en realidad los efectos no son tan diferentes de los efectos de lo que creo que eran dosis clínicas normales de anfetamina.

Taquifilaxia. Se refiere a la incapacidad de conseguir un efecto del fármaco previamente logrado con regularidad después de cierto tiempo. Así que vemos esto con los ISRS. Pues bien, en el caso de los psicodélicos, la taquifilaxia se produce muy rápidamente.
 
Así que para la mayoría de los individuos, tres o cuatro días de administración diaria de un psicodélico conducirán a un bloqueo completo de poder obtener cualquier efecto psicodélico hasta que haya un periodo de lavado de un par de semanas o más. Se cree que probablemente exista una tolerancia cruzada entre agentes. Así que alguien podría tomar LSD durante tres días y luego no obtendría ningún efecto de la psilocibina al cuarto día. Y esto probablemente se correlacione con una regulación hacia abajo de los receptores postsinápticos 5-HT2A, que es lo que se ha observado en modelos animales.

Pero hablo de taquifilaxia principalmente porque las implicaciones son que la dependencia biológica de los psicodélicos clásicos no es realmente posible. Es necesario obtener un efecto rutinario de un fármaco para desarrollar una dependencia. Esto no es posible con los psicodélicos clásicos

Así que los mecanismos de los psicodélicos. Como he mencionado, la farmacología es la actividad agonista parcial en el receptor 5-HT2A. Así que sabemos que los agonistas 5-HT2A promueven la neuroplasticidad, es decir, el crecimiento de las espinas dendríticas, el aumento de las proteínas sinápticas, la formación de nuevas sinapsis, la poda de las sinapsis antiguas. Sabemos que la estimulación del receptor 5-HT2A provoca aumentos de los marcadores de neuroplasticidad, como el factor neurotrófico derivado del cerebro.

Y se ha demostrado que este efecto es bloqueado por la ketanserina, lo que indica que el receptor 5-HT2A es necesario para este efecto neuroplástico. Ahora, la teoría detrás de lo que hace el receptor 5-HT2A es que este sistema receptor está regulado al alza tanto en número de receptores como en función en múltiples modelos animales diferentes de estrés.
Y así la teoría es que los psicodélicos pueden estar secuestrando una respuesta al estrés conservada de forma innata y si se tiene en cuenta la adaptabilidad que este sistema receptor puede activarse de forma natural en momentos de estrés extremo cuando un organismo necesita desaprender rápidamente un montón de suposiciones profundamente arraigadas previamente sobre su entorno con el fin de adaptarse y sobrevivir. Así que es una teoría muy convincente de por qué puede existir este receptor y qué pueden estar haciendo realmente los psicodélicos.

Ahora, hay otro receptor del que quiero hablar que es el receptor 5-HT2B. Se trata de un receptor que se encuentra en las valvas cardíacas. Llamó la atención en los años 90 cuando se comercializó un fármaco llamado fen-phen. Se trata de una combinación de fenfluramina y fenetilamina. Ambos son derivados de la fenetilamina. Y el fen-phen acabó provocando que varios pacientes desarrollaran fibrosis valvular cardiaca y se descubrió que debido a que el fen-phen agonizaba el receptor 5-HT2B estaba induciendo una respuesta fibroblástica en las valvas.

Así que los psicodélicos, incluyendo la psilocibina y la MDMA y el LSD, todos han demostrado tener actividad agonista al menos in vitro en el mismo receptor. Así que existe un riesgo potencial teórico de que la estimulación de este receptor pueda provocar efectos similares.

Ahora, contrarrestando eso con el hecho de que en este punto fuera en el mundo natural hay miles, si no millones, de pacientes que han estado microdosificando durante años, que han tenido grandes cantidades de exposición a psicodélicos incluyendo MDMA y todavía no hemos visto ninguna evidencia definitiva de que esto ocurra.

Pero este es un riesgo teórico y algo sobre lo que aconsejar a los pacientes particularmente diría yo con la microdosificación que por supuesto va a ser una exposición mucho más frecuente a los psicodélicos.

Así que los puntos clave para este segmento son que los psicodélicos se consideran generalmente seguros desde el punto de vista médico agudo y bien tolerados. Se observarán leves aumentos de la frecuencia cardiaca y de la presión sanguínea que en la mayoría de los casos, pero no en todos, serán clínicamente insignificantes. La taquifilaxia se produce tras la administración repetida de psicodélicos como la psilocibina o el LSD. Esto significa que para estos agentes la dependencia biológica no es posible. Me gustaría mencionar aquí que vale la pena señalar que la MDMA como psicodélico atípico tiene cierto potencial de abuso, sin embargo, y la taquifilaxis puede no ocurrir exactamente de la misma manera que para la psilocibina o el LSD.

En tercer lugar, se sabe que la mayoría de los psicodélicos tienen actividad agonista en los receptores 5-HT2B, que se han asociado previamente con la valvulopatía cardiaca. Aunque esto aún no se ha observado en humanos y las implicaciones clínicas no están claras, sigue siendo un riesgo potencial con exposiciones regulares como la microdosificación.

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