Lamotrigina en la depresión bipolar

Chris Aiken, M.D.
Editor en Jefe, Carlat Psychiatry Report
Profesor Asistente de Psiquiatría, Escuelas de Medicina NYU y WFU

• Se recomienda una titulación lenta de la lamotrigina para minimizar el riesgo de exantema cutáneo, y considerar su administración en la mañana para evitar alteraciones del sueño. Ante la aparición de cualquier exantema durante los primeros dos meses de tratamiento, se debe suspender la lamotrigina de forma inmediata.
• En casos de suspensión por un exantema benigno, puede considerarse una reintroducción con titulación extremadamente lenta, iniciando con dosis de 5 mg diarios, en pacientes que hayan mostrado un beneficio clínico significativo con este fármaco.
• La lamotrigina presenta efectos sinérgicos cuando se combina con litio, lo que se asocia con mejores resultados clínicos en comparación con el uso de cualquiera de estos fármacos en monoterapia.

Bienvenidos a la presentación sobre lamotrigina en la depresión bipolar.

Cuando este medicamento salió al mercado en la década de 1990 para el tratamiento de las convulsiones, estuvo a punto de ser retirado, porque 1 de cada 10 pacientes desarrollaba erupciones cutáneas graves. La compañía farmacéutica descubrió que podía minimizar ese riesgo aumentando la dosis de forma muy gradual. Así desarrollaron guías de titulación lenta, y esto es lo primero que deben saber sobre la lamotrigina: nunca se deben ignorar esas guías, porque la erupción conocida como síndrome de Stevens-Johnson puede ser mortal y muy frecuente si se aumenta la dosis con mayor rapidez.

La guía general indica comenzar con 25 mg al día durante dos semanas, luego 50 mg al día durante otras dos semanas, después subir a 100 mg al día y continuar ajustando la dosis cada semana aproximadamente. El rango terapéutico para la depresión es de 50 a 200 mg. Generalmente prefiero administrarla toda en la mañana, ya que puede alterar un poco el sueño.

Es necesario suspender la lamotrigina si el paciente desarrolla cualquier tipo de erupción cutánea durante los primeros dos meses de tratamiento. Las erupciones son bastante frecuentes con este medicamento: aproximadamente 1 de cada 10 personas presenta erupciones benignas incluso con esta titulación lenta. Por eso, lamentablemente, terminamos suspendiéndola con frecuencia.

Hay ocasiones en que los pacientes solo responden a la lamotrigina y nos dicen que no quieren suspenderla porque es lo único que ha aliviado su depresión. En esos casos, podemos retitularla. Existen alrededor de seis estudios que han explorado esta opción con más de 100 pacientes en total, utilizando una retitulación muy lenta que comienza con 5 mg al día y aumenta en incrementos de 5 mg cada dos semanas. Esto significa que se tarda aproximadamente tres meses en alcanzar una dosis terapéutica. Es una estrategia que se usa raramente, pero que puede ser adecuada para ciertos pacientes que no tuvieron una erupción grave con el medicamento.

¿Cómo se ve una erupción grave por lamotrigina? Se caracteriza por ampollas en la piel, es elevada y no plana, afecta la cara o las membranas mucosas, es decir, la boca, los ojos y los genitales, también afecta las palmas de las manos o las plantas de los pies, así como los labios y la boca. Una erupción medicamentosa típica aparece en el pecho, es plana y tiene un aspecto reticulado. Una erupción grave por lamotrigina, en cambio, es elevada, con protuberancias, con ampollas, aparece en distintas partes del cuerpo y se acompaña de síntomas sistémicos como malestar general, fiebre o linfadenopatía.

Si el paciente presenta una erupción grave, es importante buscar atención médica de inmediato. Generalmente, el tratamiento consiste en una pauta descendente de prednisona para reducir rápidamente la inflamación, ya que estas erupciones son respuestas alérgicas e inflamatorias. Si se decide retitular la lamotrigina, es necesario esperar al menos un mes para que la erupción remita antes de intentarlo nuevamente.

Cabe mencionar que la lamotrigina solo está aprobada a partir de los 18 años. Si se utiliza en adolescentes o niños, su uso es fuera de indicación y se debe tener especial cuidado con la dosificación, ya que las erupciones son aún más frecuentes en la población pediátrica. En ese caso, asegúrense de consultar el PDR para seguir correctamente la titulación, que varía según el peso y la edad cuando se trata de menores de 18 años.

¿Por qué usar lamotrigina si existe una preocupación tan importante por el riesgo de erupciones graves e incluso muerte? La razón es que algunos pacientes responden de manera única a este medicamento y, a diferencia de la mayoría de los estabilizadores del ánimo, es muy bien tolerado, algo que no podemos decir de la mayoría de los tratamientos disponibles para el trastorno bipolar.

Fuera del problema de las erupciones, pueden observarse cefalea y, a dosis más altas, algunas dificultades cognitivas como problemas para encontrar palabras. También pueden presentarse sueños vívidos y algo de náuseas, aunque los efectos secundarios son poco frecuentes y generalmente leves. En esta diapositiva les presento algunas estrategias para manejarlos, como el uso de formulaciones de liberación prolongada o comprimidos de disolución oral.

Hay algo importante que deben conocer sobre su eficacia. Durante muchos años, los psiquiatras dudaron de que la lamotrigina realmente tratara la depresión bipolar, y esto se debe a un gran malentendido ocurrido durante su desarrollo clínico. Cuando la compañía Bristol Myers Squibb intentó demostrar que la lamotrigina funcionaba en la depresión bipolar, realizó ensayos de cinco semanas. Dado que la titulación del medicamento tarda cuatro semanas, era imposible observar una eficacia significativa en ese período. Estos ensayos fueron un fracaso notorio y el medicamento no obtuvo aprobación para el tratamiento agudo de la depresión bipolar.

Algunos psiquiatras, entre ellos Richard Weisler, convencieron a la compañía de que había algo valioso en este medicamento y de que debían realizar ensayos de mayor duración. Logró persuadirlos para llevar a cabo un ensayo de uno a dos años que demostrara su eficacia a largo plazo. La apuesta resultó exitosa: durante esos dos años, la lamotrigina redujo en un 50% el tiempo hasta la recaída, es decir, la aparición de un nuevo episodio.

Pueden decirles a sus pacientes que, aunque tomen lamotrigina, es posible que sigan teniendo episodios depresivos, pero que estos serán mucho menos frecuentes, aproximadamente la mitad en comparación con no tomar el medicamento. Esto es importante al evaluar sus beneficios, porque no conviene suspender la lamotrigina simplemente porque el paciente desarrolle una nueva depresión. Su función principal es reducir la frecuencia de los episodios. Por eso obtuvo aprobación para prevenir nuevos episodios en el trastorno bipolar, tanto en el tipo I como en el tipo II.

Posteriormente, se descubrió que la lamotrigina tiene beneficios sinérgicos con el litio: cuando se usan juntos, los pacientes obtienen respuestas aún mejores que con cualquiera de los dos por separado. Finalmente, en los últimos 10 años, estudios financiados de forma independiente, es decir, fuera del financiamiento de la compañía farmacéutica, demostraron que la lamotrigina sí trata la depresión bipolar. Estos ensayos la evaluaron durante períodos más prolongados, como tres meses, y confirmaron que es eficaz, aunque su principal limitación es que actúa con mayor lentitud. Tarda entre 6 y 12 semanas en hacer efecto, mientras que muchos de los tratamientos que hemos discutido en esta serie, como el litio y los antipsicóticos, actúan en dos a cuatro semanas.

¿Cómo aplicar todo esto en la práctica clínica? Ofreciendo a los pacientes un menú razonable de opciones. Pueden decirles: tengo dos tratamientos para la depresión bipolar. Uno actúa más lentamente, pero tiene muy pocos efectos secundarios. El otro actúa más rápido, quizás en una o dos semanas, como podría ser un antipsicótico como la lumateperona o la lurasidona, pero viene acompañado de más efectos secundarios. Involucren a sus pacientes en la decisión, porque cuando ellos participan en la elección, tienden a responder mejor.

Resumamos los puntos clave sobre la lamotrigina. La lamotrigina tiene aprobación de la FDA en adultos para la prevención de nuevos episodios en el trastorno bipolar. También trata la depresión bipolar aguda, pero no trata la manía aguda. Su principal ventaja es la buena tolerabilidad y es una buena opción para pacientes con trastorno bipolar tipo II y temperamento ciclotímico.

Las principales desventajas de la lamotrigina son su inicio de acción lento y el riesgo de una erupción grave conocida como síndrome de Stevens-Johnson. Ese riesgo es de aproximadamente 1 en 3000, pero aun así es necesario suspender el medicamento si el paciente presenta cualquier cambio en la piel o erupción durante los primeros dos meses de tratamiento.

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