Antipsicóticos de segunda generación en la depresión bipolar

Chris Aiken, M.D.
Editor en Jefe, Carlat Psychiatry Report
Profesor Asistente de Psiquiatría, Escuelas de Medicina NYU y WFU

• Solo cinco antipsicóticos atípicos cuentan con aprobación de la FDA para el tratamiento de la depresión bipolar: cariprazina, lumateperona, lurasidona, olanzapina-fluoxetina y quetiapina. De estos, únicamente la cariprazina y la quetiapina también están indicadas para el tratamiento de la manía.
• Al iniciar lumateperona en la depresión bipolar, puede considerarse comenzar con una dosis inferior a la dosis terapéutica recomendada de 42 mg, ya que la experiencia clínica sugiere que este enfoque podría mejorar la tolerabilidad.
• Los antipsicóticos utilizados en la depresión bipolar deberían emplearse idealmente a corto plazo (aproximadamente seis meses), debido al riesgo de efectos adversos a largo plazo, como la discinesia tardía y el síndrome metabólico.

Bienvenidos a la presentación sobre antipsicóticos atípicos para la depresión bipolar.

Existen cinco antipsicóticos atípicos o de segunda generación que tratan la depresión bipolar, y posiblemente seis que funcionan. Cuando digo tratar, me refiero a que cuentan con aprobación de la FDA. La conclusión principal de esta presentación es que la mayoría de los antipsicóticos disponibles no ayudan en la depresión. Y si lo pensamos bien, ¿por qué esperaríamos que lo hicieran? Bloquear la dopamina no es una forma de tratar la depresión. Este hecho nos da una pista sobre cómo funcionan estos medicamentos: tienden a ser útiles para la depresión en dosis bajas, donde el bloqueo dopaminérgico es menor.

No comprendemos con exactitud cómo funcionan. Es posible que potencien la transmisión dopaminérgica D3 u otros mecanismos serotoninérgicos, pero no lo sabemos con certeza. Los mecanismos propuestos son distintos para cada uno de estos fármacos, y eso es importante tenerlo en cuenta, porque significa que un paciente puede responder a uno sin responder a otro.

Así como no todos los antipsicóticos tratan la depresión bipolar, tampoco todos tratan la manía. Algunos, como el brexpiprazol, fracasaron en ensayos clínicos de gran escala para la manía, y otros no han sido evaluados para esa indicación. Por lo tanto, no conviene utilizarlos necesariamente para la manía. Lamentablemente, muchos de los que tienen aprobación de la FDA para la depresión bipolar no están aprobados para la manía. Solo dos de ellos tienen aprobación para ambos estados del ánimo: la quetiapina y la cariprazina.

La asenapina no tiene aprobación de la FDA para la depresión bipolar, pero hay dos aspectos que la favorecen en ese contexto. Primero, previno la depresión bipolar en un ensayo controlado de gran escala, lo cual es un dato positivo. Segundo, en un ensayo aleatorizado muy pequeño, demostró eficacia en el tratamiento de la depresión bipolar. Existe, entonces, cierta posibilidad de beneficio. Si los demás fármacos no han funcionado o han generado problemas, la asenapina es una opción que vale la pena considerar. Además, trata la manía en estados mixtos. Resultará útil para algunos pacientes, aunque definitivamente no es la primera opción.

¿Cuál debería ser la primera opción? Es una pregunta difícil, ya que cada fármaco es diferente. Si el paciente presenta mucha ansiedad e insomnio, lo cual es frecuente, la quetiapina, conocida comercialmente como Seroquel, probablemente ofrezca los efectos más potentes, ya que, a diferencia de los demás antipsicóticos, mejora el sueño.

Podría pensarse que todos mejoran el sueño por ser sedantes, pero solo la quetiapina, dentro de este grupo, mejora también la calidad del sueño, lo cual marca una diferencia significativa en la vida de los pacientes. Además, la quetiapina tiene efectos ansiolíticos únicos, demostrados en ensayos controlados tanto en el trastorno bipolar como en el trastorno de ansiedad generalizada, donde casi obtuvo aprobación de la FDA. Los datos mostraban que era eficaz para el trastorno de ansiedad generalizada, pero no fue aprobada. La FDA consideró, con razón probablemente, que este fármaco tiene demasiados efectos adversos y riesgos como para justificar su uso generalizado en pacientes ansiosos. No queremos que todas las personas con ansiedad tomen quetiapina. Sin embargo, para la ansiedad asociada al trastorno bipolar, que de por sí es muy difícil de tratar, la quetiapina es una buena alternativa.

No obstante, puede haber razones para no comenzar con quetiapina: es extremadamente sedante en algunos pacientes y conlleva un mayor riesgo de aumento de peso. Estos problemas de tolerabilidad me generan dudas. En un estudio de pacientes que acudieron a urgencias por efectos adversos de medicamentos psiquiátricos, la quetiapina fue uno de los fármacos más frecuentemente implicados. Algunos pacientes presentaron caídas por hipotensión y otros se vieron muy afectados por la fatiga intensa.

Si la tolerabilidad es una preocupación mayor, puede ser preferible elegir lurasidona o lumateperona como primera opción. La lurasidona tiene un perfil metabólico y de aumento de peso bastante favorable, aunque presenta un mayor riesgo de acatisia, esa sensación de inquietud y agitación que resulta muy molesta para muchos pacientes. La lumateperona es relativamente bien tolerada dentro de esta clase. Su principal riesgo es la sedación, que no es tan problemática si se toma por la noche. La lumateperona presenta tasas bajas de acatisia y aumento de peso. Un consejo práctico: el Vademécum indica iniciar con 42 mg al día, que es la dosis terapéutica. Sin embargo, desde su lanzamiento hemos aprendido que conviene comenzar con dosis más bajas, y actualmente ya existen presentaciones de menor dosificación que lo permiten.

En cuanto a la cariprazina, es un fármaco muy versátil dentro de esta clase, ya que trata tanto la depresión como la manía y es relativamente bien tolerado. ¿Por qué no elegirla siempre entonces? Porque puede ser menos eficaz que los demás; tiene el tamaño del efecto más bajo del grupo.

También contamos con la combinación olanzapina-fluoxetina. Es el único caso en que el antipsicótico solo demostró eficacia en combinación con el antidepresivo, por lo que deben usarse juntos. Hay razones para combinarlos con fluoxetina más allá de la aprobación de la FDA. La fluoxetina puede contribuir modestamente a reducir el peso, que es el principal riesgo de la olanzapina y el motivo por el que muchos evitan esta combinación, ya que conlleva el mayor riesgo de problemas metabólicos y aumento de peso. No debería ser la primera línea de tratamiento, pero tampoco hay que descartarla por completo, porque puede ser muy eficaz para la depresión bipolar. Tiene un buen tamaño del efecto y hay pacientes en quienes puede cambiarles la vida de manera muy positiva. Además, verán pacientes que no aumentan de peso con este tratamiento.

Dejemos de lado algunos estereotipos sobre estos medicamentos. No todos los pacientes aumentan de peso con la olanzapina. Solo alrededor del 50% presenta un aumento de peso significativo, lo cual es considerable, pero tengo pacientes que me comentan que no logran subir de peso con olanzapina y que desearían hacerlo. No es un efecto universal; depende en gran medida de cómo interactúan los genes del paciente con el medicamento.

En resumen, el número de antipsicóticos útiles para la depresión bipolar es limitado. Actúan con rapidez, en un plazo de dos semanas, aunque puede esperarse hasta cuatro semanas para observar el efecto completo. Lamentablemente, solo algunos de ellos son eficaces tanto para prevenir como para tratar la manía.

Otro problema con los antipsicóticos es que la mayoría presenta problemas de tolerabilidad, ya sea aumento de peso, sedación, hipotensión, acatisia o diversas alteraciones musculares como síntomas extrapiramidales y rigidez, o bien discinesia tardía con el uso prolongado.

La discinesia tardía es sorprendentemente frecuente incluso con esta nueva generación de antipsicóticos. Ocurre a una tasa del 3% al 6% por año, con mayor riesgo en personas mayores de 50 años. Si sumamos esas cifras, significa que tras aproximadamente 10 años de tratamiento antipsicótico, el riesgo de desarrollar discinesia tardía es del 25%. Se trata de un riesgo serio que me lleva a querer evitar estos medicamentos cuando existen otras alternativas.

Hay ciertos efectos adversos que me llevarían a suspender el antipsicótico en los trastornos del estado de ánimo. En la esquizofrenia, a veces es necesario continuar el tratamiento, pero en los trastornos del estado de ánimo contamos con otras opciones, por lo que podríamos suspender el antipsicótico si el paciente desarrolla hiperprolactinemia, que puede causar ingurgitación mamaria, aumentar el riesgo de cáncer y provocar disfunción sexual. La hiperprolactinemia puede tratarse, por ejemplo, con bromocriptina 2,5 mg. La metformina también la mejora en cierta medida, pero es difícil de manejar, por lo que en ocasiones será necesario suspender el fármaco.

Finalmente, también sería necesario suspender el antipsicótico si el paciente desarrolla diabetes. Esto nos lleva a los efectos adversos metabólicos, que son frecuentes con muchos de estos fármacos, especialmente con quetiapina y olanzapina. A continuación, se presentan algunas estrategias, desde las más simples hasta las más intensivas, como las inyecciones de agonistas GLP-1 para el aumento de peso inducido por antipsicóticos. Me gusta comenzar con probióticos y omega-3. Ambos han demostrado prevenir efectos metabólicos en ensayos controlados y, además, benefician la depresión bipolar. Son, por tanto, un buen punto de partida.

La melatonina ayuda a reducir modestamente el aumento de peso asociado a los antipsicóticos, según varios ensayos controlados. Esto también explica en parte por qué las personas que duermen bien por la noche y en oscuridad, lo que favorece una mayor producción de melatonina en el cerebro, presentan menos aumento de peso y menos problemas metabólicos. Tomar melatonina como suplemento también contribuye a este efecto.

Luego pasamos a enfoques más farmacológicos. Comienzo con metformina, que funciona mejor si se inicia de forma temprana, antes de que el aumento de peso se descontrole. Para lograrlo, es útil que el paciente registre su peso de manera confiable: desnudo por la mañana, en la misma báscula, después de ir al baño y antes de desayunar. Se establece un peso estable antes de iniciar el medicamento y se vuelve a medir un mes después. Si el paciente ha aumentado un 5% o más de su peso en ese período, tiene un alto riesgo de continuar ganando peso, y puede ser conveniente iniciar metformina para prevenir ese problema.

Los agonistas GLP-1 son más útiles cuando el aumento de peso ya está fuera de control. De hecho, no los recomendaría a menos que el IMC del paciente sea igual o superior a 30, o a partir de 27 si presenta complicaciones médicas de la obesidad, como hipertensión o dislipidemia. Estas son las pautas de la FDA y las seguiría, ya que estos medicamentos conllevan riesgos. Los GLP-1 son útiles y tienen un perfil de riesgo favorable cuando la obesidad representa un problema serio. También ofrecen posibles beneficios en adicciones y cognición.

También está el topiramato, que es útil para muchas comorbilidades frecuentes en el trastorno bipolar, como el TOC, el TEPT, los trastornos por uso de sustancias y la bulimia. Tiene su lugar en el tratamiento y es bastante eficaz para reducir el peso, aunque generalmente el efecto se mantiene solo entre 6 y 12 meses, sin beneficio adicional después de ese período.

Para cerrar, repasemos los puntos clave. Solo un número reducido de antipsicóticos trata la depresión bipolar: cariprazina, lumateperona, lurasidona, la combinación olanzapina-fluoxetina y quetiapina. De estos, solo dos tienen efectos antimaníacos: la cariprazina y la quetiapina. Entre ellos, la quetiapina se destaca por sus beneficios en la ansiedad y el insomnio, mientras que la lumateperona y la lurasidona se distinguen por su mejor tolerabilidad.

Los antipsicóticos son más adecuados para un uso a corto plazo, de aproximadamente seis meses, debido a los riesgos a largo plazo de discinesia tardía y síndrome metabólico.

Referencias

• Li, S., Wang, Y., Li, T., Zhai, J., Shu, L., & Zhou, Y. (2024). Efficacy and tolerability of FDA-approved atypical antipsychotics for the treatment of bipolar depression: A systematic review and network meta-analysis. European Psychiatry, 67, e14. https://doi.org/10.1192/j.eurpsy.2024.25
• Aiken, C., & Ghaemi, S. N. (2020). An overview of atypical antipsychotics for bipolar depression. Psychiatric Times, 37(11), 12-17. https://tinyurl.com/4a2r5epf
• Vieta, E., Sachs, G., Chang, D., Hellsten, J., Brewer, C., Peters-Strickland, T., & Hefting, N. (2021). Two randomized, double-blind, placebo-controlled trials and one open-label, long-term trial of brexpiprazole for the acute treatment of bipolar mania. Journal of Psychopharmacology, 35(8), 971–982. https://doi.org/10.1177/0269881120985102
• Szegedi, A., Durgam, S., Mackle, M., Yu, S. Y., Wu, X., Mathews, M., & Landbloom, R. P. (2018). Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of asenapine maintenance therapy in adults with an acute manic or mixed episode associated with bipolar I disorder. The American Journal of Psychiatry, 175(1), 71-79. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2017.16040419
• El-Mallakh, R. S., Nuss, S., Gao, D., Gao, Y., Ahmad, S. C., Schrodt, C., & Adler, C. (2020). Asenapine in the treatment of bipolar depression. Psychopharmacology Bulletin, 50(1), 8-18. https://doi.org/10.64719/pb.4597
• Hirschfeld, R. M., Weisler, R. H., Raines, S. R., Macfadden, W., & BOLDER Study Group. (2006). Quetiapine in the treatment of anxiety in patients with bipolar I or II depression: A secondary analysis from a randomized, double-blind, placebo-controlled study. The Journal of Clinical Psychiatry, 67(3), 355–362. https://doi.org/10.4088/jcp.v67n0304
• Hampton, L. M., Daubresse, M., Chang, H. Y., Alexander, G. C., & Budnitz, D. S. (2014). Emergency department visits by adults for psychiatric medication adverse events. JAMA Psychiatry, 71(9), 1006–1014. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2014.436
• Peng, H., Yan, K., Liu, S., Li, X., Wang, X., Peng, P., Li, X., Wu, M., Xu, H., Wu, Q., Liu, T., & Li, Z. (2024). Efficacy and safety of lumateperone for bipolar depression and schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. The International Journal of Neuropsychopharmacology, 27(11), pyae052. https://doi.org/10.1093/ijnp/pyae052
• Earley, W. R., Burgess, M. V., Khan, B., Rekeda, L., Suppes, T., Tohen, M., & Calabrese, J. R. (2020). Efficacy and safety of cariprazine in bipolar I depression: A double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Bipolar Disorders, 22(4), 372–384. https://doi.org/10.1111/bdi.12852
• Yatham, L. N., Kennedy, S. H., Parikh, S. V., Schaffer, A., Bond, D. J., Frey, B. N., Sharma, V., Goldstein, B. I., Rej, S., Beaulieu, S., Alda, M., MacQueen, G., Milev, R. V., Ravindran, A., O’Donovan, C., McIntosh, D., Lam, R. W., Vazquez, G., Kapczinski, F., McIntyre, R. S., & Berk, M. (2018). Canadian Network for Mood
• and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disorders, 20(2), 97–170. https://doi.org/10.1111/bdi.12609
• Ramadan, S., Tay, L., Kaur, H., Parrish, T., Abdelmoteleb, S., Totlani, J., … & IsHak, W. W. (2025). Bipolar disorder: Systematic review of approved psychiatric medications (2008–2024) and pipeline Phase-3 medications. Journal of Affective Disorders, 119778. https://doi.org/10.1016/j.jad.2025.119778
• Correll, C. U., Detraux, J., De Lepeleire, J., & De Hert, M. (2015). Effects of antipsychotics, antidepressants and mood stabilizers on risk for physical diseases in people with schizophrenia, depression and bipolar disorder. World Psychiatry, 14(2), 119–136. https://doi.org/10.1002/wps.20204
• Aquino, C. C., & Lang, A. E. (2014). Tardive dyskinesia syndromes: current concepts. Parkinsonism & Related Disorders, 20(Suppl 1), S113-S117. https://doi.org/10.1016/S1353-8020(13)70028-2
• Lu, Z., Sun, Y., Zhang, Y., Chen, Y., Guo, L., Liao, Y., Kang, Z., Feng, X., & Yue, W. (2022). Pharmacological treatment strategies for antipsychotic-induced hyperprolactinemia: a systematic review and network meta-analysis. Translational Psychiatry, 12(1), 267. https://doi.org/10.1038/s41398-022-02027-4
• Xu, F., Fan, W., Wang, W., Tang, W., Yang, F., Zhang, Y., Cai, J., Song, L., & Zhang, C. (2019). Effects of omega-3 fatty acids on metabolic syndrome in patients with schizophrenia: a 12-week randomized placebo-controlled trial. Psychopharmacology, 236(4), 1273–1279. https://doi.org/10.1007/s00213-018-5136-9
• Marangell, L. B., Suppes, T., Ketter, T. A., Dennehy, E. B., Zboyan, H., Kertz, B., Nierenberg, A., Calabrese, J., Wisniewski, S. R., & Sachs, G. (2006). Omega-3 fatty acids in bipolar disorder: clinical and research considerations. Prostaglandins, Leukotrienes, and Essential Fatty Acids, 75(4-5), 315–321. https://doi.org/10.1016/j.plefa.2006.07.008
• Romo-Nava, F., Alvarez-Icaza González, D., Fresán-Orellana, A., Saracco Alvarez, R., Becerra-Palars, C., Moreno, J., Ontiveros Uribe, M. P., Berlanga, C., Heinze, G., & Buijs, R. M. (2014). Melatonin attenuates antipsychotic metabolic effects: an eight-week randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled clinical trial. Bipolar Disorders, 16(4), 410–421. https://doi.org/10.1111/bdi.12196
• Carolan, A., Hynes-Ryan, C., Agarwal, S. M., Bourke, R., Cullen, W., Gaughran, F., Hahn, M. K., Krivoy, A., Lally, J., Leucht, S., Lyne, J., McCutcheon, R. A., Norton, M. J., O’Connor, K., Perry, B. I., Pillinger, T., Shiers, D., Siskind, D., Thompson, A., O’Shea, D., Keating, D., & O’Donoghue, B. (2025). Metformin for the prevention of antipsychotic-induced weight gain: Guideline development and consensus validation. Schizophrenia Bulletin, 51(5), 1193-1205. https://doi.org/10.1093/schbul/sbae205
• Stogios, N., Smith, E., Bowden, S., Tran, K. T., Lee, J., Bhat, V., Chintoh, A., Remington, G., Gerretsen, P., & Graff-Guerrero, A. (2022). Metabolic adverse effects of off-label use of second-generation antipsychotics in the adult population: a systematic review and meta-analysis. Neuropsychopharmacology, 47(3), 664-672. https://doi.org/10.1038/s41386-021-01163-7
• Jacobson, S., Margolese, N., & Margolese, H. C. (2025). GLP-1 receptor agonists as a novel solution for antipsychotic-induced weight gain in severe and persistent mental illness. Canadian Journal of Psychiatry, 70, Advance online publication. https://doi.org/10.1177/07067437251386626
• Guille, C., Grant, J. E., & Vytopil, M. (2002). Clinical outcome of adjunctive topiramate treatment in a sample of patients with bipolar disorder. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 26(2), 363–367. https://doi.org/10.1016/S0278-5846(01)00278-0