El papel de la brexanolona y la zuranolona en la depresión postparto

Lauren Osborne, M.D.
Profesora asociada de Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento,
Ginecología y Obstetricia

• La brexanolona y la zuranolona, formulaciones patentadas de alopregnanolona, han sido estudiadas y aprobadas específicamente para la depresión postparto.
• La brexanolona, administrada por infusión intravenosa, requiere monitoreo continuo por sedación excesiva e hipoxia, lo que hace que su administración sea algo engorrosa.
• La zuranolona, una forma oralmente biodisponible, fue aprobada recientemente y podría ser prometedora, ya que se toma solo durante dos semanas.

Quiero referirme ahora al papel de dos nuevos fármacos en el tratamiento de la depresión posparto: la brexanolona y la zuranolona.

Los antidepresivos de los que hemos hablado en los apartados anteriores pueden utilizarse, por supuesto, tanto para la depresión posparto como para el TOC posparto, aunque a dosis más altas en el TOC, pero la brexanolona y la zuranolona sólo se han estudiado hasta ahora en la depresión posparto.
¿Qué son estos fármacos? Son formas del mismo fármaco. Son formulaciones patentadas de alopregnanolona. La alopregnanolona es un esteroide neuroactivo que es un modulador alostérico positivo en el receptor GABA-A.

Es un metabolito de la progesterona, por lo que aumenta considerablemente a lo largo del embarazo y luego desciende bruscamente en el posparto, al igual que la progesterona.

Entonces, ¿cuál es el fundamento? ¿Por qué creemos que estos fármacos podrían funcionar en el posparto? Bueno, sabemos que la hipofunción GABAérgica se ha asociado a la depresión posparto y como he mencionado tanto la brexanolona como la zuranolona son moduladores alostéricos positivos del receptor GABA-A. Por tanto, pensamos que al aumentar la función GABAérgica estos fármacos pueden ayudar a tratar la depresión posparto.

Entonces, ¿cómo funcionan y cuál es la evidencia? Bueno, en realidad no entendemos el mecanismo de acción completo, pero la hipótesis es que devolviendo las concentraciones de alopregnanolona a las del tercer trimestre mejoraremos de algún modo los síntomas.

¿Y cómo funciona? La brexanolona es una infusión intravenosa. Fue aprobado por primera vez por la FDA en 2019 y recuerde que estos fármacos sólo se aprobaron para la depresión posparto. No tienen indicación para la depresión mayor. Y eso es un indicio de que la biología de la depresión posparto puede ser distinta de la del trastorno depresivo mayor.

La brexanolona se aprobó primero en 2019 y es una infusión intravenosa de 60 horas. Hay un periodo inicial de titulación de 12 horas en el que se empieza con el 25% de la dosis completa y se trabaja hasta el 100% de la dosis completa durante ese periodo de 12 horas.

A continuación, durante 36 horas, mantendremos la infusión a esa dosis de mantenimiento y luego haremos una reducción progresiva de 12 horas. La reducción tiene por objeto evitar los síntomas de abstinencia de un agente activo GABA.

Durante la infusión, se vigila a las mujeres por dos cosas. Primero, la sedación excesiva. Hay que detener inmediatamente la infusión ante cualquier signo de sedación excesiva y reanudarla después de que se resuelvan los síntomas a la misma dosis o a una dosis reducida, según sea clínicamente apropiado.

También se vigila a las mujeres para detectar la hipoxia y es importante detener inmediatamente la infusión si la pulsioximetría indica hipoxia y no reanudar la terapia.

Lo que esto significa es que estas dos razones para la monitorización continua hacen que las personas que toman brexanolona tengan que ser monitorizadas continuamente, ya sea por telemetría o por un cuidador individual en el hospital, lo que hace que sea un fármaco algo oneroso de administrar.

¿Qué nos muestran los datos sobre si este fármaco funciona? Bueno, el ensayo inicial fue un estudio abierto con pacientes que tenían una depresión posparto previa, algunas de las cuales tomaban medicamentos psicofármacos concomitantes.

Y en ese estudio inicial abierto, hubo una respuesta espectacular. En tan sólo unos días, la gente respondió con extrema rapidez. Así que la empresa pasó a un estilo de fase 2 controlado con placebo que tenía 11 pacientes con placebo y 10 pacientes tomando brexanolona.

Cada paciente recibió una única infusión intravenosa continua del fármaco enmascarado del estudio. Y a las 60 horas, la reducción media de la puntuación total HAM-D desde basalmente fue de 21 puntos en el grupo de la brexanolona frente a los 8,8 puntos del grupo placebo.

En cuanto a los estudios de fase 3, la empresa realizó dos ensayos de fase 3 doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo. Uno de ellos comparó 60 mg/kg/h frente a placebo y frente a 90 mg/kg/h y el segundo estudio sólo comparó 90 mg con el placebo.

En un análisis combinado de los dos estudios que se integraron, el estudio descubrió que 90 mg era la dosis óptima en comparación con el placebo y mostró una reducción significativa desde basalmente en las puntuaciones HAM-D para ese grupo combinado.

Como resultado, la FDA lo aprobó para infusión intravenosa y el fármaco está disponible desde 2019, pero con una aceptación limitada debido a la dificultad de su administración y a esa necesidad de monitorización continua.

Por ello, la empresa anunció que presentó una solicitud ante la FDA para un fármaco biodisponible por vía oral de ese mismo fármaco. Se trata de la zuranolona, que fue aprobada por la FDA hace apenas un año y está disponible clínicamente para los pacientes desde diciembre de 2023 aproximadamente.

Este fármaco también cumplió su criterio de valoración primario, que era la separación del placebo en el día 15 del tratamiento. Se estudió el fármaco y se aleatorizó a uno a uno, placebo frente a zuranolona y se estudió en varios regímenes de dosis diferentes.

Como ya he mencionado, empezó a estar disponible en diciembre de 2023 y tiene un precio elevado, pero en el momento de escribir estas líneas la mayoría de los seguros, incluido Medicaid, cubren el fármaco en su totalidad. Las recetas tienen que enviarse a una farmacia de venta por correo, lo que puede resultar frustrantemente lento.

Y hay que recordar que la medicación debe tomarse por la noche con una comida de al menos 400 calorías.
El efecto secundario más destacado es la sedación; algunos pacientes refieren una sedación importante por la noche y se les indica que no conduzcan ni utilicen maquinaria pesada durante las 12 horas siguientes a la toma del fármaco.

El fármaco se toma durante dos semanas y luego se interrumpe. Y la remisión de los síntomas suele producirse en tres días. Aún no disponemos de información sobre los resultados a largo plazo de la zuranolona, pero puede ser un tratamiento prometedor, ya que a muchas mujeres les atrae la idea de tomar un fármaco que pueden tomar sólo durante dos semanas y luego dejarlo.

Así que repasemos algunos puntos clave de esta sección. En los últimos cinco años, hemos visto cómo se aprobaban dos nuevos fármacos para la depresión posparto. Son los primeros fármacos aprobados por la FDA específicamente para la depresión posparto y pueden indicar que, efectivamente, existe un mecanismo de acción diferente para la depresión posparto que para la depresión en otros momentos. El mecanismo de acción de estos fármacos se basa en muchas investigaciones de ciencia básica que implican el papel de los esteroides neuroactivos que son metabolitos de la progesterona en la etiología de la depresión posparto.

Ambos fármacos son versiones sintéticas de la alopregnanolona, un metabolito de la progesterona que es un modulador alostérico en el receptor GABA-A. La brexanolona es una formulación intravenosa. La zuranolona es una formulación oral que es totalmente nueva y lleva sólo unos meses en el mercado. Aún no disponemos de muchos datos sobre la eficacia a largo plazo o sobre la compatibilidad con la lactancia materna de ninguno de los dos fármacos, pero pueden resultar una nueva herramienta importante en el armamentario de la depresión posparto.

Referencias

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