Pruebas farmacogenéticas relevantes en la práctica psiquiátrica

Chris Aiken, M.D.

Director, Centro de Tratamiento del Estado de Ánimo
Profesor asociado, New York University School of Medicine
Editor jefe, Carlat Report

• La prueba del gen HLA-B*1502 es obligatoria antes de prescribir carbamazepina a pacientes de ascendencia asiática debido al riesgo de síndrome de Stevens-Johnson.
• CYP2D6, CYP3A4 y CYP2C19 son las pruebas genéticas farmacocinéticas más útiles en la práctica psiquiátrica.
• Las pruebas genéticas pueden estar justificadas en pacientes que presentan efectos secundarios inusualmente graves con medicamentos que tienen interacciones fármaco-genéticas relevantes.

En este vídeo, conocerá las pruebas genéticas que realmente importan en la práctica.

Antes he comparado los genes farmacocinéticos con las interacciones de los fármacos y esa comparación debería haberle hecho enojar. Es decir, ¿cuántas veces recibe alertas sobre interacciones de fármacos en su historia clínica electrónica? ¿Y profundiza en todas ellas o sufre fatiga por las alertas? Entonces, ¿por qué deberíamos dar más importancia a estas alertas farmacogenéticas? La respuesta depende del medicamento. No es sólo el gen lo que importa, sino la interacción gen-fármaco.

La mayoría de los medicamentos psiquiátricos tienen una amplia ventana terapéutica y un amplio margen de seguridad, por lo que no comprobamos los niveles sanguíneos ni nos preocupamos demasiado por las interacciones farmacológicas con ellos. Muchos son metabolizados por múltiples enzimas en el hígado. Así que si una de ellas se ralentiza, otra puede tomar el relevo. Dos grupos, el Consorcio de Implementación de Farmacogenética Clínica y la Administración de Fármacos y Alimentos de EE.UU. o FDA, mantienen una lista actualizada de las interacciones entre fármacos y genes que son importantes. Para entrar en su lista, tiene que haber evidencias clínicas de que la interacción fármaco-gen podría comprometer significativamente la seguridad o la eficacia del medicamento. En lo que respecta a la seguridad, el riesgo que más preocupa a estos grupos es el cardiaco.

Cuando los fármacos que prolongan el intervalo QTc alcanzan niveles elevados, pueden desencadenar una arritmia potencialmente mortal llamada torsades de pointes. En Estados Unidos, la FDA exige pruebas genéticas antes de pasar a dosis más elevadas de pimozida y recomienda realizarlas para los fármacos tioridazina, citalopram y los fármacos para la discinesia tardía deutetrabenazina y valbenazina. Todos ellos son para la interacción QTc.

La FDA no exige aquí un panel genético completo. Sólo quieren que se compruebe la enzima que metaboliza el fármaco para evitar niveles elevados y posibles arritmias. La tabla de la pantalla enumera los fármacos psiquiátricos para los que estos grupos recomiendan pruebas genéticas antes de recetarlos. Observará que tres pruebas farmacocinéticas cubren casi todos los requisitos. Son CYP2D6, 3A4 y C19. Y estoy de acuerdo. Son las más útiles de las pruebas genéticas.
Pero hay uno más que es muy útil y de hecho lo exige la FDA y no es un gen farmacocinético. Se trata de la tipificación HLA para la carbamazepina. Conserve esta lista de interacciones fármaco-genéticas procesables, por ejemplo, si un paciente llama con efectos secundarios inusualmente graves con uno de estos fármacos. Si el fármaco está en esta lista, podría tratarse de un metabolizador deficiente y estaría justificada la realización de pruebas genéticas.

Veamos cómo funciona esto con el medicamento para el TDAH atomoxetina, Strattera. La atomoxetina provoca sedación en aproximadamente 1 de cada 20 pacientes, pero para ese 1 de cada 20 el problema puede ser bastante grave, tan grave que la atomoxetina se sitúa cerca de la cima de los fármacos con estructura antidepresiva que desencadenaron informes de sedación al sistema de vigilancia de la FDA basados en un estudio que clasificó la atomoxetina como un antidepresivo, como se diseñó originalmente. ¿Cómo llegó un efecto secundario poco frecuente a encabezar esa lista? Bueno, los niveles de atomoxetina alcanzaron un pico 10 veces mayor en personas que son malos metabolizadores del CYP2D6. Así que con este medicamento, cuando llueve, diluvia.

Hagamos una pausa para recapitular algunos de los puntos clave. Al igual que ocurre con la mayoría de las interacciones fármaco-fármaco, la mayoría de las interacciones gen-fármaco no suponen una diferencia significativa en la práctica. Varios grupos han recopilado las interacciones fármaco-genéticas con las que hay que tener precaución. La lista incluye antipsicóticos, antidepresivos tricíclicos, citalopram, medicamentos contra la discinesia tardía y atomoxetina.

Ahora, echemos un vistazo al gen atípico de esa lista, un gen de una alergia a fármacos con carbamazepina. Uno de estos genes no es como los demás. Es el gen HLA-B1502 y predice si los pacientes de ascendencia asiática tendrán una erupción grave con la carbamazepina y posiblemente con la oxcarbazepina. Los pacientes positivos para el HLA-B1502 tienen 80 veces más probabilidades de desarrollar el síndrome de Stevens-Johnson con carbamazepina y 30 veces más con oxcarbazepina.

Pero, ¿qué ocurre con la lamotrigina, que también puede causar el síndrome de Stevens-Johnson? En este caso, el riesgo es mucho menor. Sólo tienen el doble de probabilidades de desarrollar esa erupción con lamotrigina. Así que no se recomienda hacer pruebas con lamotrigina ya que no cambia mucho las probabilidades. Y como este gen es prevalente en las poblaciones asiáticas, la FDA lo exige antes de recetar Carbamazepina a un paciente de ascendencia asiática. Y no se puede recetar si el resultado es positivo. Es demasiado arriesgado.

Para la oxcarbazepina, la prueba está recomendada por algunos grupos médicos pero no por la FDA, de nuevo, y sólo se recomienda en poblaciones asiáticas. Para la lamotrigina, ninguna directriz recomienda la prueba porque un resultado positivo no va a cambiar su prescripción. Aunque duplica el riesgo de síndrome de Stevens-Johnson, sigue estando dentro del margen de error del riesgo estimado, que oscila entre 1 de cada 3000 y 1 de cada 6000.

Pero, ¿qué significa realmente la ascendencia asiática? Las personas con las tasas más elevadas de este gen HLA proceden de Hong Kong, Tailandia, Malasia, China, Taiwán y Filipinas. Allí es donde entre el 10% y el 15% de la población tiene este gen HLA. Las tasas son más bajas en el sur de Asia, India y el norte de China, donde son del 2% al 4%, y son aún más bajas en Japón y Corea, donde son inferiores al 1%.

En lo que respecta a los genes recomendados y requeridos, hay que conocer otro que predice el fallo hepático con el ácido valproico, pero este gen llamado polimerasa gamma o POLG sólo está presente en pacientes con síndromes neurometabólicos hereditarios como el síndrome de Alpers-Huttenlocher. La Administración de Fármacos y Alimentos de EE UU exige que se realicen pruebas para POLG antes de recetar ácido valproico a esos pacientes.

Recapitulemos los puntos clave de esta charla. Entre los genes que tienen un efecto clínicamente significativo sobre el tratamiento, sólo uno es un gen farmacodinámico, el HLA-B*1502. Este gen predice una reacción alérgica a la carbamazepina potencialmente mortal denominada síndrome de Stevens-Johnson. Es necesario realizar pruebas para detectar este gen antes de prescribir carbamazepina en pacientes de ascendencia asiática porque es la población en la que el gen es prevalente.

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