Paneles farmacogenéticos: ¿realmente funcionan?

Chris Aiken, M.D.

Director, Centro de Tratamiento del Estado de Ánimo
Profesor asociado, New York University School of Medicine
Editor jefe, Carlat Report

• Los paneles farmacogenéticos combinan genes irrelevantes con relevantes e incluyen fármacos sin interacciones clínicamente accionables, lo que limita su utilidad clínica.
• En ensayos clínicos donde pacientes y médicos desconocían los resultados de los paneles farmacogenéticos, los beneficios perdieron significación estadística.
• Se recomienda solicitar genes específicos en laboratorios confiables cuando esté indicado, en lugar de utilizar paneles farmacogenéticos, que carecen de estandarización.

Hasta ahora, en estas charlas, hemos visto formas en las que las pruebas farmacogenéticas pueden ser útiles, pero en esta charla vamos a explorar un misterio. ¿Por qué fracasan tantos ensayos clínicos de estas pruebas?

Hace unos años, la Asociación Americana de Psiquiatría encargó a un panel que evaluara las pruebas farmacogenéticas. Y en 2022, el presidente de su comité, Charles Nemeroff, dijo a los asistentes a una reunión de la APA: “No hay evidencias que apoyen que las pruebas farmacogenéticas comerciales puedan mejorar la atención al paciente.” Irónicamente, hizo esa declaración mientras recibía un premio nombrado en honor del psiquiatra pionero en pruebas genéticas, el difunto David Mrazek. Pero espere, si la Administración de Alimentos y Fármacos de EE.UU. recomienda algunas de estas pruebas, ¿por qué la Asociación Americana de Psiquiatría se pronunció en contra de ellas?

Para entenderlo, debe conocer la diferencia entre las pruebas genéticas y los paneles farmacogenéticos. Una prueba genética es una prueba única cuyos resultados son relevantes para ciertos fármacos, esas interacciones fármaco-gen que la FDA considera procesables y que revisamos en una charla anterior. Ahí no hay controversia. Sin embargo, un panel farmacogenético es diferente. Estas pruebas reúnen docenas de genes y utilizan algoritmos patentados para hacer recomendaciones sobre casi todos los medicamentos psiquiátricos, no sólo los procesables.

El problema es que mezclan genes irrelevantes con otros relevantes y lo diluyen aún más incluyendo fármacos que no tienen interacciones procesables. Así que el Dr. Nemeroff tiene razón. Estos paneles farmacogenéticos se han probado en ensayos bien diseñados y patrocinados por la industria en los que han participado miles de pacientes y los resultados no parecen buenos. Acabo de decir que los paneles farmacogenéticos no funcionan. Pero si ha asistido a una cena patrocinada por la empresa que realiza las pruebas, es posible que haya oído lo contrario.

Para entender por qué, tenemos que recordar que vivimos en la era de la genética y con ello viene una buena dosis de bombo publicitario que puede sesgar el estudio si no se cegó correctamente. En los primeros estudios sobre paneles genéticos, estos paneles parecían eficaces. Los pacientes mejoraban cuando sus antidepresivos se elegían en función de los resultados genéticos, mucho mejor que con el tratamiento habitual. Pero en esos estudios, los médicos o los pacientes no estaban ciegos a los resultados de las pruebas.

Los pacientes se entusiasmaron al tomar una medicación que encaja con sus genes y los médicos incluso podrían transmitir un poco más de entusiasmo si prescriben una medicación que encaja con un panel genético. Alrededor de 2016, la empresa empezó a cegar a los participantes y los resultados dejaron de ser positivos, ninguno, incluidos los ensayos de Assurex de GeneSight, Genecept de Genomind, NeuroIDgenetix y Neuropharmagen. Pero muchos de estos ensayos se siguen presentando en los folletos de las empresas como que apoyan las pruebas. ¿Qué ocurre aquí?

Para entenderlo, tenemos que aprender un poco más sobre estadística y le prometo que no será demasiado doloroso. Un ensayo clínico trata de buscar patrones sólidos en una nube de ruido estadístico. Para hacer este tipo de trabajo con honestidad, tenemos que empezar por asumir que todo lo que vemos es ruido aleatorio y luego tratar de demostrar lo contrario para un único resultado. Eso se llama el resultado primario. E identificamos ese resultado primario antes de reunir todos los datos. Esa es la forma correcta de realizar un ensayo.

La forma equivocada es reunir todos los datos y luego mirar docenas de resultados y encontrar uno que se ajuste a un patrón y parezca positivo porque cuando se hace eso hay una alta probabilidad de que esos resultados secundarios fueran positivos sólo por azar. Eso se llama pesca de datos. He aquí una analogía. Supongamos que tiene 1000 cuentas de colores y las agita en una caja. El patrón resultante es aleatorio. Pero si se queda mirando el tiempo suficiente, puede que vea algunas formas con sentido en ellas: un camino sinuoso, un árbol, un círculo aquí y allá. Yo no le daría demasiada importancia. Pero suponga que le dijera de antemano, predigo que cuando estas cuentas se agiten aparecerá un círculo de cuentas amarillas cerca del centro, si sus palabras se hicieran realidad entonces estaría realmente impresionado.

Por eso es importante declarar el resultado primario antes de agitar esas cuentas o realizar ese ensayo clínico. Y eso no es lo que hacen los folletos de las empresas. Escogen resultados secundarios y los ponen en la portada de los folletos para que parezca que las pruebas hacen más de lo que hacen.

Pero hagamos de abogado del diablo e imaginemos qué pasaría si esos resultados secundarios no fueran realmente una señal aleatoria, qué pasaría si realmente representaran la verdad real sobre la prueba. Incluso en ese caso, no son muy impresionantes. Con las medidas secundarias de GeneSight, necesitaría realizar pruebas a 19 pacientes con depresión para conseguir la remisión de uno, lo que significa que tiene un número necesario para tratar de 19. Si su muestra se limitara a la minoría de pacientes que realmente tienen variaciones genéticas que informan su elección de medicación, esas cifras mejorarían ligeramente. Entonces necesita hacer pruebas a 13 pacientes para llevar a 1 a la remisión.

La razón de estas decepcionantes cifras podría tener que ver con su dependencia de los genes farmacodinámicos. Se supone que estos genes nos dicen cómo responde el cerebro a los fármacos, pero apenas hay evidencias de que alguno de ellos lo haga realmente. En el próximo vídeo, le mostraré cómo ha funcionado eso con el más famoso de los genes farmacodinámicos, el brazo corto del receptor de la serotonina.

Otro problema podría residir en la precisión de estos paneles genéticos. En un estudio en el que se enviaron muestras a distintos laboratorios de venta directa al consumidor, encontraron incoherencias entre las empresas en los genotipos específicos que obtenían, así como en los fenotipos metabólicos, es decir, si consideraban que un paciente tenía un estado de metabolizador malo, intermedio o rápido. Y los fármacos que recomendaban o desaconsejaban eran muy diferentes. La FDA ha llegado a enviar cartas de cese y desistimiento a algunas de estas empresas.

Aunque los paneles de genotipos pueden llegar a ser útiles en el futuro, la sola falta de estandarización es razón suficiente para evitarlos. En su lugar, recomiendo encargar genes específicos a laboratorios fiables cuando estén indicados.

Recapitulemos los puntos clave de esta charla. Los primeros ensayos de paneles farmacogenéticos parecían prometedores para la depresión, pero cuando se cegó a los pacientes al uso de la prueba, los beneficios perdieron su significancia estadística. Esto se debe probablemente a que sólo hay unas pocas interacciones fármaco-gen que sean clínicamente significativas y la mayoría de ellas se refieren a efectos secundarios poco frecuentes como las arritmias cardiacas más que a la eficacia o tolerabilidad general.

Referencias

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