Psicofarmacología geriátrica: influencia de farmacocinética y farmacodinamia en la prescripción en adultos mayores

Dra. Sandra Jacobson

Research Associate Professor
University of Arizona College of Medicine Phoenix

Actualizado: 1 de marzo de 2018

En relación a los cambios farmacocinéticos en adultos mayores, el envejecimiento reduce el metabolismo hepático. Sin embargo, los tests de función hepática no tienen correlación con la actividad metabólica hepática.

El envejecimiento normal no afecta las reacciones de glucuronidación, pero sí afecta a las de oxidación. Se prefiere el uso de psicofármacos metabolizados por glucuronidación en adultos mayores.

Los cambios farmacodinámicos incluyen la reducción de la transducción de señal de receptores M1, entre otras alteraciones. Esto hace que los adultos mayores sean más sensibles a efectos anticolinérgicos.

 
Ahora continuaremos para la sección ¿Cómo la farmacocinética y la farmacodinámia, en los adultos mayores, afectan la prescripción?

Primero, farmacocinética. Piense por un minuto acerca de cómo funcionan una droga oral. Tiene que entrar al torrente sanguíneo por absorción.

Tiene que entrar al cerebro por distribución.

Tiene que tener algún efecto a nivel del receptor.

Y luego, tiene que ser eliminado por el cuerpo, ya sea por eliminación directa o más comúnmente, por metabolismo y luego eliminación.

La absorción intestinal es un proceso activo que involucra a las drogas que son metabolizadas por la enzima CYP3A4 así como la pre-glicoproteína, ambas expresadas en células que revisten al intestino.

El índice de absorción puede ser más lento en adultos mayores y con el uso de antiácidos y medicación intestinal, común en pacientes muy ancianos, que contienen calcio o aluminio

Debido a que la extensión de absorción no es afectada por el envejecimiento, al menos en la ausencia de enfermedad, no se escucha mucho acerca de esta fase en psicofarmacología geriátrica.

Y aparte de aquí, en general, la vía parenteral es evitada en la población geriátrica.

La vía endovenosa puede causar efectos indeseados como disminución en la tensión arterial puede ocurrir tan rápido que el paciente anciano puede entrar en zona de riesgo para eventos como un ACV.

La administración intramuscular puede ser dolorosa en aquellos con poca masa muscular y puede haber absorción errática en esa población.

Así que ahora, pensemos acerca de la droga en la circulación general, que está distribuida no sólo en el cerebro, sino que también se almacena en la grasa, se almacena en los músculos, en los riñones y en el hígado.

La distribución es un proceso que puede ser afectado significativamente con el envejecimiento porque como la masa muscular disminuye, hay un aumento relativo en el almacenamiento de grasa. Esto es verdadero aún para los adultos mayores delgados. Sé que para muchos esta idea es contradictoria.

Piense en el sitio de almacenamiento de grasa del paciente anciano como una gran habitación, como un depósito, y el sitio de almacenamiento de agua como un pequeño closet.

En individuos mayores, las drogas liposolubles que, por cierto incluye a la mayoría de las drogas psicotrópicas, tienen un mayor lugar para estar. Esto es el volumen de distribución.

Y las drogas hidrosolubles sólo tienen un pequeño espacio para estar. Esto es importante por varias razones.
En los mayores, las drogas liposolubles tienen una vida corta en la circulación porque pasan rápidamente al compartimiento de las grasas.

Pero entonces, cuando se repite la dosis, las drogas se pueden acumular en la grasa, y la liberación subsecuente puede ser errática.

Más aún, como la vida media de una droga es directamente proporcional a su volumen de distribución, cualquier droga lipofílica permanecerá en el cuerpo más tiempo, eso es, tendrá una vida media más larga en geriatría comparada con pacientes más jóvenes.

El metabolismo de drogas ocurre por fase uno, procesos de oxidación que involucran enzimas citocromo P450, yfase dos, procesos de conjugación que involucran enzimas UGT, siendo la glucuronidación la más comun.
Las mayores acciones de estas enzimas están en el hígado y en el intestino delgado.

En general, las reacciones de oxidación son afectadas significativamente por el envejecimiento normal, ya sea que haya o no glucuronidación, por lo que se prefiere los fármacos que se metabolizan a través de la glucuronidación en adultos mayores.

De hecho, sin embargo, sólo dos de las enzimas CYP450 importantes para el metabolismo de psicofármacos tienen actividades que se reducen significativamente con la edad, y esas serían CYP1A2 y CYP3A.
De esas dos, CYP3A es la clínicamente más relevante por la gran cantidad de psicotrópicos que son sustratos y no-psicotrópicos que son inhibidores de 3A.

Otro punto aquí, el envejecimiento afecta al hígado.

Generalmente ralentiza el metabolismo y la eliminación de drogas, aunque a niveles que varían entre los individuos mayores.

No hay ninguna manera buena de estudiar esto clínicamente. Los llamados exámenes de función hepática se correlacionan pobremente con la capacidad de metabolizar drogas.

Ahora hablando de eliminación de drogas o clearence, éste es el último proceso farmacocinético. El clearance es el índice usualmente expresado en centímetros cúbicos por minuto en que una droga se remueve de la circulación por el metabolismo hepático además de la excreción renal.

La eliminación es el mayor determinante del estado estable de la concentración de plasma de una droga.

La P-glicoproteína promueve la eliminación de drogas desde el hígado y los riñones a través de su acción como una bomba de expulsión, una bomba surtidora.

Con el envejecimiento, no sólo se reduce el funcionamiento de la bomba, sino que el flujo sanguíneo hepático y la eliminación renal también se reducen.

La reducción de la eliminación de drogas se asocia con un aumento de la concentración en estado estable con mayores efectos terapéuticos y tóxicos.

La reducción de la eliminación de drogas puede ser compensada con una reducción de dosis.

Esta es la razón para la regla de empezar despacio y continuar despacio en la prescripción geriátrica.

Las drogas y los metabolitos son excretados a través de los riñones a una velocidad determinada por la tasa de filtración glomerular.
Por una variedad de razones, la creatinina sérica sola no es un indicador preciso de la capacidad excretora renal.

Por lo general, la TFG se reporta por el laboratorio cuando la creatinina es solicitada

Si no lo es, hay una ecuación en línea, la ecuación MDRD, por sus siglas en inglés de estudio en la Modificación de la Dieta en Enfermedades Renales.

Esa ecuación requiere que coloque la edad del paciente, el género, la etnia y creatinina, y devuelve instantáneamente, la TFG estimada.

La vida media de una droga está inversamente relacionada a la eliminación y directamente relacionada al volumen de distribución.

Con la edad, tanto la ralentización de la eliminación como un mayor volumen de la distribución resultan en una vida media más larga de la droga.

La vida media, puede que lo recuerde de la facultad de medicina, es importante saberla porque determina la meseta plasmática y el tiempo de lavado para una droga.

El estado estable se alcanza en cuatro o cinco veces la vida media de una droga dada. Personalmente yo uso 4,5 como multiplicador.

Durante la valoración de la droga, el tiempo de estado estable determina qué tan pronto aumentar o disminuir la dosis. Cuando se retira una droga, el tiempo de limpieza es también 4,5 veces la vida media, y esto puede ayudarlo a decidir cuando empezar con una droga nueva o esperar efectos secundarios.

Hablaré un poco acerca de la farmacodinamia. Los efectos farmacodinámicos se relacionan con los efectos de las drogas en el tejido objetivo. Estos procesos pueden ocurrir en sitios pre-sinápticos en sitios post-sinápticos, o pueden involucrar inhibición enzimática.

Con frecuencia se observa que los pacientes mayores tienen mayores efectos de drogas psicotrópicas que los pacientes más jóvenes dada la misma dosis de medicación.

Esto puede ser debido a una mayor sensibilidad o tal vez puede ser debido a concentraciones mayores de droga en los receptores del SNC, o podría ser debido a diferencias basales.
Como ejemplo, los adultos con frecuencia notan tener algún grado de oscilación de marcha, con aumento de base de sustentación.
Si a esto se le agrega un fármaco, puede ocurrir una caída. Así que de hecho esto no representa mayor sensibilidad sino sólo un efecto aditivo.

Se han sido identificado ciertos cambios con la edad en los receptores.

Como un ejemplo, la señal de transducción del receptor muscarínico M1 se reduce y la actividad de la enzima acetilcolinesterasa se reduce

Estos cambios hace que los mayores sean sensibles a efectos adversos de drogas anticolinérgicas, tanto, que hasta pequeñas dosis pueden ser problemáticas. Puede que note que tengo un caso contra la Difenhidramina y drogas relacionadas.

Puntos claves para esta sección. El envejecimiento normalno afecta las reacciones de glucuronidación pero si afecta las reacciones de oxidación.

Así que los medicamentos metabolizados a través de glucuronidación se prefieren en las personas mayores.

La justificación detrás de la regla “Empezar despacio y continuar despacio” es que al reducir la cantidad de la dosis se puede contrarrestar la reducción de la eliminación de las drogas.

Los mayores efectos psicotrópicos en mayores se pueden deber a mayor sensibilidad a las drogas, mayores concentraciones de SNC o a diferencias de partida.

Referencias

1. Greenblatt DJ: Basic pharmacokinetic principles and their application to psychotropic drugs. J Clin Psychiatry 54 Suppl:8-13; discussion 55-6, 1993
2. Liston HL, Markowitz JS, DeVane CL: Drug glucuronidation in clinical psychopharmacology. J Clin Psychopharmacol 21:500-515, 2001
3. Trifirò G, Spina E: Age-related changes in pharmacodynamics: focus on drugs acting on central nervous and cardiovascular systems. Curr Drug Metab 12:611-20, 2011

 

También puede acceder a la versión original en inglés “Geriatric Psychopharmacology: How Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Changes Affect Prescribing”