Pruebas basales, monitoreo y dosificación óptima del litio

David Osser, M.D.
Profesor Asociado de psiquiatría,
Facultad de medicina de Harvard,
Codirector, Programa Nacional de Telesalud para Trastornos
Bipolares del Departamento de Asuntos de Veteranos

• El litio de liberación inmediata tomado una vez al día por la noche puede reducir los efectos renales, ya que permite que los niveles plasmáticos desciendan durante el día.
• Las cápsulas de litio suelen causar menos náuseas que las tabletas debido a su menor sabor salado. Se recomienda controlar los niveles plasmáticos a los 5–6 días de iniciado el tratamiento.
• Durante un episodio de manía, los niveles plasmáticos de litio pueden parecer falsamente bajos mientras los niveles intracelulares siguen altos, lo que podría llevar a toxicidad si se aumentan las dosis de forma inapropiada.

Ahora estamos listos para hablar sobre las pruebas basales, el monitoreo y la dosificación óptima del litio.

Aquí tienen algunas pruebas basales recomendadas que deberían realizar. Las tomé de la Guía de Prescripción Psiquiátrica Maudsley, 14ª edición de Wiley-Blackwell. Las pruebas basales incluyen, de manera más crítica, pruebas de función renal. Necesitan la creatinina, el nitrógeno ureico en sangre (BUN) y la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR). También necesitan pruebas de tiroides para ver si el paciente tiene hipotiroidismo al inicio.

Necesitan un hemograma completo (BH) y un análisis de orina. El electrocardiograma está indicado si tienen antecedentes de enfermedad cardíaca. No creo que necesiten rutinariamente un electrocardiograma en todos los pacientes si no sospechan de problemas. En caso de personas en edad fértil o posiblemente embarazadas, pueden necesitar una prueba de embarazo, ya que deberán tener una discusión extensa sobre los riesgos del litio durante el embarazo y de cualquier otro medicamento que estén usando. También son necesarios los niveles de calcio, paratiroides y vitamina D.

Ahora, hablemos sobre la dosificación y titulación del litio. El litio viene en cápsulas o tabletas blancas. Existen versiones de liberación inmediata. Se llaman así, pero en realidad no son tan inmediatas. Tienen una vida media de 24 horas. Para la forma de excreción más rápida, la vida media sigue siendo de 24 horas. Y luego hay preparaciones de acción más prolongada, con una vida media superior a 24 horas.

Se prefiere la liberación inmediata o IR. Porque el litio de liberación inmediata una vez al día reduce el volumen de orina y probablemente la mayoría de los otros efectos secundarios renales serán menores. En los exámenes anatómicos de la morfología renal que se han realizado en varios casos, compararon biopsias de personas con y sin litio en diferentes formas, y el menor daño al riñón está asociado con los pacientes que recibían la formulación de liberación inmediata de acción corta una vez al día. ¿Por qué es esto importante? Porque queremos minimizar el riesgo de problemas renales a largo plazo.

Sin embargo, la liberación inmediata debe administrarse una vez al día. Si la administran más de una vez al día, entonces socavarán parte de su beneficio y puede producir más temblor. Cuando lo administran una vez al día, los pacientes tienen la mayor parte de su temblor durante la noche.

Ese período de nivel más bajo de litio en comparación con alguien que está recibiendo una de las preparaciones de acción más prolongada, que mantiene su nivel constante durante todo el día y la noche, es aparentemente más tóxico para los riñones que tener la oportunidad una vez al día de que el nivel caiga por debajo de ese nivel. Y parece no haber daño por el mayor aumento temporal en el nivel al tomar el medicamento todo de una vez por la noche.

¿Con qué dosis deberían comenzar? Generalmente, serían 300 mg o 300 mg dos veces al día para pacientes ambulatorios, a menos que anticipen alguna interacción medicamentosa. Si están tomando algo que podría aumentar los niveles de litio, como los AINE o antihipertensivos, entonces comenzarían con una dosis más baja. Incluso podrían comenzar con 150 mg, tal vez en una persona mayor, y aumentar gradualmente desde allí verificando los niveles.

Pero para pacientes hospitalizados, donde tienen más prisa y hay observación del paciente las 24 horas, generalmente pueden comenzar con 300 mg tres veces al día en dosis divididas. Y luego, al final de su estancia en el hospital, los cambian a una vez al día por la noche. Pero distribuirían la dosis tres veces al día cuando recién comienzan, solo para minimizar los efectos secundarios inmediatos en comparación con comenzar con 900 mg de una sola vez en la primera exposición al medicamento.

Generalmente verificamos los niveles en el período de 12 horas después de la última dosis, usualmente en cinco o seis días, porque como mencioné, el litio tiene una vida media de 24 horas, lo que significa que toma cinco o seis vidas medias para alcanzar el nivel de estado estable. Así podrán ver si está en el rango deseado de 0,4 a 0,6 o 0,8.

Hay algún cambio en la dosis cuando cambian de varias veces al día a todo por la noche. Los riñones excretan el litio más lentamente por la noche cuando están durmiendo. Esto reduce la cantidad total de litio que tienen que darle al paciente para obtener el beneficio deseado. Y es aproximadamente una diferencia del 20%. Así que digamos que estaban tomando tal vez 150 mg, cinco tabletas o cápsulas, y ahora van a tomarlo todo por la noche, les darían cuatro cápsulas por la noche.

Por cierto, preferimos las cápsulas a las tabletas porque no son tan saladas como las pastillas, que pueden inducir náuseas. La salinidad es una sensación desagradable y con las cápsulas evitan eso.

La siguiente diapositiva muestra medicamentos que aumentan o disminuyen los niveles de litio que deben tener en cuenta, ya sea que los estén tomando ahora mientras comienzan el litio o cuando vean que estos medicamentos van a ser iniciados en su paciente que ya está con litio y puede requerir que hagan ajustes a la dosis. Entonces, medicamentos cuyos niveles aumentan cuando se combinan con litio: los AINE, los diuréticos tiazídicos como la hidroclorotiazida. Los antagonistas de los receptores de angiotensina II, dos ejemplos serían lisinopril y enalapril. Y luego metronidazol, tratamiento para infecciones del tracto urinario. Dietas bajas en sodio, deshidratación y personas mayores en general.

Sulindac es un AINE que es una excepción al resto. Parece no cambiar los niveles de litio. Solía conocerse con el nombre comercial Clinoril. Ahora es genérico. Pero de todos modos, tengo un signo de interrogación porque no es 100% seguro que no afecte los niveles, así que es mejor verificarlos.

Los siguientes medicamentos no tienen ningún efecto sobre los niveles de litio. El primero es el diurético amilorida, que es nuestro diurético preferido si necesitan usar uno en un paciente con litio. Normalmente no eleva los niveles de litio. Aun así, deberían verificar el nivel de litio después de haber iniciado la amilorida para asegurarse de que no cambió. La furosemida y la aspirina no cambian los niveles de litio.

Medicamentos que disminuyen los niveles de litio. Algunos de estos realmente no los estamos usando mucho hoy en día: acetazolamida, manitol, teofilina. Pero algo que encontrarán muy comúnmente son esos grandes consumidores de cafeína, los que están bebiendo 20 Pepsis al día, café o bebidas estimulantes. Estos disminuirán los niveles de litio a veces en un 50% o más. Así que tenemos que tratar de estabilizar las situaciones con su consumo de cafeína en relación con la dosis de litio que están administrando.

Pero aquí hay algo importante que disminuye los niveles de litio y es la manía. Cuando las personas entran en manía, parece haber algo diferente en cómo su sodio, potasio, ATPasa, que es una enzima que controla el paso de entrada y salida de litio, sodio y potasio en las células. Y parece que cuando comienza la manía, el litio será atraído hacia las células y estará presente en una cantidad menor en el plasma, con el resultado de que los niveles de litio parecerán disminuir, de hecho disminuirán cuando los midan. Pero en realidad probablemente no están bajos. Probablemente hay bastante litio en las células e incluso demasiado.

Esta situación lleva a un problema común de personas que entran en toxicidad por litio durante el tratamiento de la manía porque se les da demasiado litio. Los niveles de litio son más bajos cuando los miden de lo que realmente son en las células y se vuelven tóxicos. Y luego también están saliendo de sus manías al mismo tiempo, por lo que el litio sale de las células de vuelta al plasma y ahora pueden estar presentes niveles de litio súper altos. Esto causa problemas importantes y es el fin de muchos ensayos con litio. Las personas no querrán volver a tomarlo después de eso. Así que traten de evitar ese error.

Y otro problema que surge es el embarazo. Eso también disminuye los niveles de litio y causa problemas con el monitoreo y la titulación.

Dosis y titulación. Para el tratamiento agudo de la manía, generalmente necesitan 0,8 mEq/L brevemente. Niveles más altos, cualquier cosa por encima de 0,8 puede producir más cambios a la depresión. Esto no es muy conocido. Pero podrían estar creando un mayor riesgo de cambiar a la depresión al usar una dosis demasiado alta de litio para tratar su manía. Así que mantengan el nivel no mucho más alto que 0,8. Si necesitan agregar otras cosas para calmarlos, incluso temporalmente, como una benzodiacepina, eso sería preferible a ir a niveles de litio súper altos, y también existe ese riesgo de toxicidad.

El nivel óptimo de mantenimiento es de 0,6 a 0,8, está bien, pero no deberían ir más alto que eso para el mantenimiento. Hay muchos problemas asociados con los niveles más altos. Pueden tener más problemas renales a largo plazo. Pueden tener toxicidad, toxicidad del SNC, cambio a la depresión. Sin embargo, los niveles más bajos a menudo son adecuados en adultos mayores, como 0,4 a 0,6, y probablemente más seguros.

Es importante con el litio evitar las discontinuaciones rápidas. Esto está asociado con desestabilización, recaídas tempranas, aumento del suicidio. Esto es algo que deben recordar y seguir recordando una y otra vez a sus pacientes que no hagan. Si quieren dejar el litio, debe ser reducido gradualmente bajo su supervisión lentamente. De lo contrario, pueden descompensarse rápidamente. Pueden olvidar que se los dijeron la primera vez. Por eso necesitan una participación frecuente para que puedan recordárselo.

Las sobredosis pueden ser fatales. Por otro lado, es nuestro mejor medicamento para personas que son suicidas. Así que al menos en las primeras fases del tratamiento, donde todavía pueden ser suicidas, es posible que necesiten darles pequeñas cantidades.

Ahora resumiré los puntos clave de este video. En primer lugar, las pruebas basales antes o justo después, si es más conveniente. A veces, tienen mucha prisa por comenzar ese litio, pero aún no han obtenido sus análisis de laboratorio. Así que obtengan esas pruebas que incluyen pruebas de función renal y pruebas de función tiroidea, las más importantes, y tal vez también calcio y PTH, hormona paratiroidea. Si hay preocupación por el riesgo cardíaco, se puede hacer un electrocardiograma. Si es una mujer que podría quedar embarazada, consideren estos problemas en la evaluación basal.

El segundo punto clave es sobre la dosificación. La dosificación casi siempre debe ser con la formulación de liberación inmediata, no la de acción prolongada. Prefiero la forma de cápsula, no las pastillas, y que la administren toda por la noche. Con un paciente ambulatorio, pueden aumentarla con todas las dosis por la noche: una por la noche, luego dos por la noche, luego tres por la noche. Dosificación: los pacientes ambulatorios pueden comenzar con 300 mg o 300 mg dos veces al día, o preferiría al menos dos veces al día si van a comenzar de forma ambulatoria, pero luego moverla a todos los 600 mg por la noche en una semana más o menos. Pero con un paciente hospitalizado, es posible que quieran comenzar con tres al día, y luego darán tres dosis separadas y los harán la transición a todo por la noche más tarde. Para pacientes hospitalizados, pueden comenzar con 300 mg tres veces al día como dije. Pero recuerden que cuando hacen el cambio de dos o tres veces al día a todo por la noche, reduzcan la dosis en aproximadamente un 20%.

Estén atentos a las interacciones medicamentosas con los AINE, antihipertensivos y otros. Los pacientes con exceso de cafeína pueden necesitar dosis más altas para llegar a donde necesitan llegar. Y luego para el mantenimiento, 0,6 a 0,8 mEq/L. La disfunción renal está relacionada con la dosis, por lo que querrán mantenerse en el medio de ese rango o incluso ligeramente por debajo si es clínicamente efectivo. Las dosis más altas producirán más cambios a la depresión y otros efectos secundarios.

Referencias

• Taylor, D. M., Barnes, T. R. E., & Young, A. H. (2021). The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry (14th ed.). Wiley-Blackwell.
• Grandjean, E. M., & Aubry, J. M. (2009). Lithium: updated human knowledge using an evidence-based approach. Part II: Clinical pharmacology and therapeutic monitoring. CNS drugs, 23(4), 331–349. https://doi.org/10.2165/00023210-200923040-00005
• Pelacchi, F., Dell’Osso, L., Bondi, E., Amore, M., Fagiolini, A., Iazzetta, P., Pierucci, D., Gorini, M., Quarchioni, E., Comandini, A., Salvatori, E., Cattaneo, A., Pompili, M., & SALT Study Group. (2022). Clinical evaluation of switching from immediate-release to prolonged-release lithium in bipolar patients, poorly tolerant to lithium immediate-release treatment: A randomized clinical trial. Brain and Behavior, 12(3), e2485. https://doi.org/10.1002/brb3.2485
• Carter, L., Zolezzi, M., & Lewczyk, A. (2013). An updated review of the optimal lithium dosage regimen for renal protection. Canadian Journal of Psychiatry, 58(10), 595-600. https://doi.org/10.1177/070674371305801009
• Bowen, R. C., Grof, P., & Grof, E. (1991). Less frequent lithium administration and lower urine volume. The American Journal of Psychiatry, 148(2), 189-192. https://doi.org/10.1176/ajp.148.2.189
• Nunes, R. P. (2018). Lithium interactions with non-steroidal anti-inflammatory drugs and diuretics–A review. Archives of Clinical Psychiatry (São Paulo), 45, 38-40. https://doi.org/10.1590/0101-60830000000153
• Nolen, W. A., Licht, R. W., Young, A. H., Malhi, G. S., Tohen, M., Vieta, E., Kupka, R. W., Zarate, C., Nielsen, R. E., Baldessarini, R. J., Severus, E., & ISBD/IGSLI Task Force on the treatment with lithium. (2019). What is the optimal serum level for lithium in the maintenance treatment of bipolar disorder? A systematic review and recommendations from the ISBD/IGSLI Task Force on treatment with lithium. Bipolar Disorders, 21(5), 394-409. https://doi.org/10.1111/bdi.12805
• Uskur, T., Güven, O., & Tat, M. (2024). Retrospective analysis of lithium treatment: Examination of blood levels. Frontiers in Psychiatry, 15, Article 1414424. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2024.1414424
• Grandjean, E. M., & Aubry, J. M. (2009). Lithium: updated human knowledge using an evidence-based approach. Part II: Clinical pharmacology and therapeutic monitoring. CNS drugs, 23(4), 331–349. https://doi.org/10.2165/00023210-200923040-00005
• Malhi, G. S., Bell, E., Outhred, T., & Berk, M. (2020). Lithium therapy and its interactions. Australian Prescriber, 43(3), 91-93. https://doi.org/10.18773/austprescr.2020.024
• Furnell, M. M., & Davies, J. (1985). The effect of sulindac on lithium therapy. Drug Intelligence & Clinical Pharmacy, 19(5), 374–376. https://doi.org/10.1177/106002808501900509
• Saffer, D., & Coppen, A. (1983). Frusemide: a safe diuretic during lithium therapy?. Journal of Affective Disorders, 5(4), 289–292. https://doi.org/10.1016/0165-0327(83)90017-4
• Kosten, T. R., & Forrest, J. N. (1986). Treatment of severe lithium-induced polyuria with amiloride. The American Journal of Psychiatry, 143(12), 1563–1568. https://doi.org/10.1176/ajp.143.12.1563
• Finley, P. R. (2016). Drug interactions with lithium: An update. Clinical Pharmacokinetics, 55(8), 925-941. https://doi.org/10.1007/s40262-016-0370-y
• Song, J. J., Eyabi, J. C., Awatramani, P. D., Mitchell, B. G., & Nene, S. Y. (2024). Sudden reduction in caffeine intake increases serum lithium concentration to supratherapeutic level: A case report. The Primary Care Companion for CNS Disorders, 26(2), Article 23cr03642. https://doi.org/10.4088/PCC.23cr03642
• Jefferson, J. W. (1988). Lithium tremor and caffeine intake: Two cases of drinking less and shaking more. The Journal of Clinical Psychiatry, 49(2), 72-73.
• Banerjee, U., Dasgupta, A., Rout, J. K., & Singh, O. P. (2012). Effects of lithium therapy on Na+-K+-ATPase activity and lipid peroxidation in bipolar disorder. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 37(1), 56-61. https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2011.12.006
• Kukopoulos, A., Minnai, G., & Müller-Oerlinghausen, B. (1985). The influence of mania and depression on the pharmacokinetics of lithium. A longitudinal single-case study. Journal of Affective Disorders, 8(2), 159–166. https://doi.org/10.1016/0165-0327(85)90039-4
• McKnight, R. F., Adida, M., Budge, K., Stockton, S., Goodwin, G. M., & Geddes, J. R. (2012). Lithium toxicity profile: a systematic review and meta-analysis. Lancet, 379(9817), 721–728. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(11)61516-X
• Poels, E. M. P., Bijma, H. H., Galbally, M., & Bergink, V. (2018). Lithium during pregnancy and after delivery: a review. International Journal of Bipolar Disorders, 6(1), 26. https://doi.org/10.1186/s40345-018-0135-7
• Severus, W. E., Kleindienst, N., Seemüller, F., Frangou, S., Möller, H. J., & Greil, W. (2008). What is the optimal serum lithium level in the long-term treatment of bipolar disorder–a review?. Bipolar Disorders, 10(2), 231–237. https://doi.org/10.1111/j.1399-5618.2007.00475.x
• Goodwin, G. M. (1994). Recurrence of mania after lithium withdrawal. Implications for the use of lithium in the treatment of bipolar affective disorder. The British Journal of Psychiatry, 164(2), 149-152. https://doi.org/10.1192/bjp.164.2.149