Naltrexona para el Trastorno por Consumo de Alcohol: Dosificación, Monitoreo y Seguridad Hepática

Kevin A. Sevarino, M.D.C.M., Ph.D.
Profesor Clínico Asociado de Psiquiatría,
Escuela de Medicina de Yale
Director Médico, Academia Americana de Psiquiatría de Adicciones

• La naltrexona reduce el consumo excesivo de alcohol más que promover la abstinencia, al bloquear los receptores opioides que potencian los efectos de liberación de dopamina del alcohol.
• Se debe vigilar la aparición de disforia, depresión o ansiedad como posibles efectos adversos de la naltrexona, que a menudo pueden pasar inadvertidos para los clínicos.
• Es necesario verificar que los pacientes no estén consumiendo opioides antes de iniciar naltrexona, incluyendo a quienes utilizan estimulantes que podrían estar contaminados con fentanilo.

Ahora, vamos a hablar sobre la naltrexona para el manejo del trastorno por consumo de alcohol. Este es, al menos en los Estados Unidos, el recurso más potente, el medicamento más ampliamente utilizado.

La naltrexona oral fue aprobada por la FDA en Estados Unidos en 1994 con base en la reducción del consumo excesivo de alcohol, no en la abstinencia. Su mecanismo consiste en bloquear la liberación de opioides endógenos en respuesta al consumo de alcohol, reduciendo así los efectos gratificantes del alcohol. Los efectos son mayores cuando el deseo de consumir es prominente, probablemente porque en todas las sustancias de abuso, es la fase anticipatoria del consumo la que realmente resulta en una mayor liberación de dopamina que cuando estamos consumiendo la sustancia. Y esto también es cierto para el alcohol.

La naltrexona puede iniciarse con una dosis diaria de 25 mg y después de tres días aumentarse a 50 mg. Hay muchas personas que comienzan directamente con 50 mg, pero he observado que este régimen de dosificación alivia los problemas estomacales y reduce cualquier efecto secundario percibido. Si la naltrexona no es efectiva, tan pronto como a los siete días pueden aumentar la dosis a 100 mg. En realidad, rara vez veo que esto se haga. Las personas tienden a mantenerse en 50 mg y agregar otros medicamentos. Pero si el hígado está funcionando bien y están obteniendo un efecto parcial con la naltrexona, deberían considerar aumentar la dosis.

Si hay razones de cumplimiento donde la persona no quiere tomar dosis diarias, pueden dosificarla como 100 mg el lunes, 100 mg el miércoles y 150 mg el viernes. Eso es básicamente el equivalente a 50 mg al día, pero se administra en tres dosis en lugar de cinco.

Aquí muestro la razón por la que este medicamento fue aprobado para reducir el consumo excesivo de alcohol pero no para la abstinencia. Esta es una gráfica que muestra a la izquierda la neurona dopaminérgica en el ATV, el área tegmental ventral, en el mesencéfalo que se proyecta al estriado ventral hacia el núcleo accumbens. La liberación de dopamina en el núcleo accumbens es la vía final para la recompensa de múltiples sustancias. Resulta que en el hipotálamo se liberan beta-endorfinas desde el núcleo arcuato en respuesta al consumo de alcohol. ¿Qué hacen estas beta-endorfinas? Afectan la terminal nerviosa, la terminal nerviosa dopaminérgica del ATV para potenciar la liberación de dopamina. Por otro lado, inhiben la interneurona inhibitoria GABAérgica en el ATV que impacta el cuerpo celular. Eso es una doble negación. ¿Qué significa? Que es el segundo mecanismo el que realmente potencia la liberación de dopamina. Así que el alcohol potencia la liberación de dopamina. Esto se incrementa por el tono opioide endógeno. Y por lo tanto, ¿cómo lo bloquearían? Lo bloquean con un bloqueador de opiáceos y ese es la naltrexona.

El metaanálisis de McPheeters, O’Connor, Riley y colaboradores de 2023 muestra que para el retorno al consumo excesivo de alcohol, la naltrexona versus placebo tuvo una razón de riesgo de 0.86. Por lo tanto, reduce el retorno al consumo excesivo. Pero para el retorno a cualquier consumo, es decir, la abstinencia, la razón de riesgo es de 0.95. Básicamente, no hay efecto sobre la abstinencia, pero hay un efecto moderado en la reducción del consumo excesivo. Así que, nuevamente, enfatizo que estos no son remedios mágicos. Están destinados a usarse en combinación con tratamientos conductuales.

Naltrexona oral. ¿Cuáles son sus efectos adversos? Administrar naltrexona como bloqueador de opioides causará síndrome de abstinencia a opioides en aquellos que son físicamente dependientes de los opioides. Por lo tanto, asegúrense de que su paciente no esté esperando usar opioides según sea necesario o mantenerse en terapia con opioides a largo plazo. Y curiosamente, asegúrense de que, dado que la comorbilidad del trastorno por consumo de opioides y el trastorno por consumo de alcohol está definitivamente presente, si alguien está usando incluso metanfetamina y cocaína, que en los Estados Unidos casi siempre están contaminadas con fentanilo, asegúrense de que no exista el riesgo de inducir abstinencia a opioides cuando pongan a alguien en este tratamiento.

Efectos secundarios comunes. Náuseas, vómitos, calambres abdominales, elevación de las pruebas de función hepática pero es poco común con la dosificación estándar, dolor de cabeza. Y algo que he visto en colegas que actuaron como controles en sus propios estudios, pueden experimentar disforia. Algunas personas realmente experimentan sentimientos de depresión o ansiedad con este medicamento.

Eviten usar naltrexona si observan que las pruebas de función hepática están cinco veces por encima del límite superior normal, y por supuesto en insuficiencia hepática grave, Child-Pugh Clase C. No digo que descarten el uso de naltrexona cuando tienen pruebas de función hepática elevadas, pero si van a hacerlo, asegúrense de monitorizar muy rápidamente qué está sucediendo con las pruebas de función hepática después de comenzar el tratamiento.

En enfermedad hepática para naltrexona oral e inyectable, se han observado casos de hepatitis y disfunción hepática clínicamente significativa durante el desarrollo clínico, pero no casos de insuficiencia hepática o muerte. Por lo tanto, la FDA ha aconsejado que se advierta a los pacientes sobre el riesgo de lesión hepática y se les aconseje buscar atención médica si experimentan cualquier síntoma de hepatitis aguda, en cuyo caso la naltrexona debe suspenderse de inmediato. Los niveles de naltrexona oral en cirrosis compensada y descompensada están marcadamente elevados. Dado que tenemos un margen terapéutico de seguridad muy alto para este agente, eso no es tan malo, pero pueden tener más efectos secundarios.

Así que en esos casos de cirrosis, es posible que quieran usar una dosis más baja, digamos 25 mg. La farmacocinética de la naltrexona inyectable no se altera en la insuficiencia hepática leve o moderada, pero no se han realizado estudios adecuados en insuficiencia hepática grave, nuevamente Child-Pugh C.

¿Cómo deberíamos ajustar la naltrexona en presencia de enfermedad hepática? Las preocupaciones sobre la hepatotoxicidad y la farmacocinética alterada subyacen a gran parte del uso de la naltrexona. Creo que eso es desafortunado porque en muchos casos encontrarán que cuando comienzan con naltrexona en alguien con pruebas de función hepática elevadas o incluso alguien con cirrosis que ha estado esperando en una lista de trasplante, no solo las pruebas de función hepática disminuyen, sino que si pueden evitar que alguien beba, podrían lograr que llegue a ese trasplante de hígado que le salvará la vida.

La experiencia clínica en muchos informes respalda el uso seguro de naltrexona en aquellos con enfermedad hepática a pesar de elevaciones transitorias en las transaminasas, lo cual ocurre en aproximadamente el 1.5% de aquellos con naltrexona y casi el 1% de aquellos con placebo.

En un estudio de 160 pacientes realizado por Ayyala y colaboradores, el 63% de ellos tenía enfermedad hepática alcohólica, el 30% tenía cirrosis y el 14% tenía cirrosis descompensada. Los tres grupos mostraron mejoría en los valores de AST y ALT con el tratamiento con naltrexona. Por lo tanto, podemos concluir que la naltrexona es segura en aquellos con enfermedad hepática subyacente, incluida la cirrosis compensada, pero yo sería más cuidadoso en la cirrosis descompensada con un monitoreo muy cuidadoso.

Hablemos sobre la naltrexona de liberación prolongada, que en los Estados Unidos se está utilizando más porque los formularios se están volviendo menos restrictivos. En 2006, la primera naltrexona inyectable fue aprobada para el tratamiento del trastorno por consumo de alcohol. Es una inyección de 380 mg que se administra en el músculo glúteo profundo cada cuatro semanas, y tienden a alternar los lados. Bloquea los receptores de opioides durante un mes completo y sus efectos sobre el consumo excesivo de alcohol son mayores en aquellos con al menos cuatro días de abstinencia antes del inicio del tratamiento. Y en este grupo, el tratamiento mejoró las tasas de abstinencia continua y también redujo el consumo excesivo.

Entonces, ¿es esto una gran limitación, la abstinencia? Bueno, en primer lugar, a muchos de nosotros nos gustaría ver que las personas toleren algo de naltrexona oral antes de pasar a la inyectable. Así que, o han conseguido los cuatro días de abstinencia por estar en una desintoxicación o han estado con naltrexona oral antes de pasar a la inyectable. Así que, en términos prácticos, realmente no limita nuestro uso del agente.

Efectos adversos. Es un volumen bastante grande para inyectar, por lo que se producen reacciones en el sitio de la inyección. Pueden presentarse náuseas y vómitos, pero menos que con la forma oral. Pueden provocar abstinencia a opioides precipitada en aquellos que eran dependientes. Nuevamente, depresión, elevación de las pruebas de función hepática. Si alguien va a una sala de emergencias, por ejemplo, habiéndose roto un brazo y está con la inyectable, debería estar en un entorno médicamente monitoreado porque para anular el bloqueo probablemente necesitarían usar dosis más altas del opioide.

La siguiente diapositiva muestra un buen metaanálisis de Murphy y colaboradores que muestra los tamaños del efecto para la reducción de días de consumo excesivo de alcohol. Tanto los días de consumo como los días de consumo excesivo se reducen moderada y significativamente con la naltrexona de liberación prolongada.

Así que los puntos clave en esta sección: La naltrexona oral e inyectable son medicamentos aprobados por la FDA para tratar el trastorno por consumo de alcohol, y de hecho son los agentes más ampliamente utilizados. La naltrexona bloquea los receptores mu-opioides y así reduce los efectos gratificantes del alcohol, reduciendo más el consumo excesivo que la abstinencia.

La naltrexona está bien respaldada como un tratamiento eficaz para el trastorno por consumo de alcohol en combinación con tratamientos conductuales, AA, etc. Y la naltrexona puede usarse de manera segura en aquellos con enfermedad hepática alcohólica. Cuanto peor sea la enfermedad hepática, más cuidadoso debe ser el monitoreo que quieran hacer en el seguimiento.

Referencias

• Richardson, K., Baillie, A., Reid, S., Morley, K., Teesson, M., Sannibale, C., Weltman, M., & Haber, P. (2008). Do acamprosate or naltrexone have an effect on daily drinking by reducing craving for alcohol?. Addiction, 103(6), 953–959. https://doi.org/10.1111/j.1360-0443.2008.02215.x
• Singh, D., & Saadabadi, A. (2023). Naltrexone. In StatPearls. StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK534811/
• Oasa, S., Sezgin, E., Ma, Y., et al. (2024). Naltrexone blocks alcohol-induced effects on kappa-opioid receptors in the plasma membrane. Translational Psychiatry, 14, 477. https://doi.org/10.1038/s41398-024-03172-8
• Johnson, B. A. (2008). Update on neuropharmacological treatments for alcoholism: Scientific basis and clinical findings. Biochemical Pharmacology, 75(1), 34-56. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2007.08.005
• McPheeters, M., O’Connor, E. A., Riley, S., Kennedy, S. M., Voisin, C., Kuznacic, K., Coffey, C. P., Edlund, M. D., Bobashev, G., & Jonas, D. E. (2023). Pharmacotherapy for Alcohol Use Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA, 330(17), 1653–1665. https://doi.org/10.1001/jama.2023.19761
• Bolton, M., Hodkinson, A., Boda, S., Mould, A., Panagioti, M., Rhodes, S., Riste, L., & van Marwijk, H. (2019). Serious adverse events reported in placebo randomised controlled trials of oral naltrexone: a systematic review and meta-analysis. BMC Medicine, 17, Article 10. https://doi.org/10.1186/s12916-018-1242-0
• Substance Abuse and Mental Health Services Administration. (2025). What is Naltrexone? Side effects, uses, dose & risk. https://tinyurl.com/2sx7eptm
• Ayyala, D., Bottyan, T., Tien, C., Pimienta, M., Yoo, J., Stager, K., Gonzalez, J. L., Stolz, A., Dodge, J. L., Terrault, N. A., & Han, H. (2022). Naltrexone for alcohol use disorder: Hepatic safety in patients with and without liver disease. Hepatology Communications, 6(12), 3433–3442. https://doi.org/10.1002/hep4.2080
• Murphy, C. E., 4th, Wang, R. C., Montoy, J. C., Whittaker, E., & Raven, M. (2022). Effect of extended-release naltrexone on alcohol consumption: a systematic review and meta-analysis. Addiction (Abingdon, England), 117(2), 271–281. https://doi.org/10.1111/add.15572
• Krupitsky, E., Nunes, E. V., Ling, W., Gastfriend, D. R., Memisoglu, A., & Silverman, B. L. (2013). Injectable extended-release naltrexone (XR-NTX) for opioid dependence: Long-term safety and effectiveness. Addiction, 108(9), 1628-1637. https://doi.org/10.1111/add.12208