Manejo farmacológico de la depresión de difícil tratamiento: opciones de primera, segunda y tercera línea

Sagar V. Parikh, M.D., FRCPC.
Profesor de Psiquiatría
University of Michigan,
Miembro fundador y Coautor de las guías CANMAT para Depresión

• Considerar cambiar el antidepresivo si no hay respuesta, o añadir medicación adyuvante si la respuesta es parcial.
• Evaluar la posibilidad de agregar medicamentos adyuvantes para abordar síntomas residuales específicos, monitoreando cuidadosamente los efectos secundarios y el funcionamiento del paciente.
• Iniciar los agentes de potenciación con dosis bajas (por ejemplo, aripiprazol 1-2 mg) y evaluar la respuesta dentro de 2 a 4 semanas.

¿Qué podemos hacer para el manejo farmacológico de la depresión difícil de tratar?

Siempre debemos comenzar con una reevaluación diagnóstica. Una de las situaciones más comunes es que la persona tiene depresión, pero ¿existen otros factores? ¿Podría ser una depresión bipolar? ¿Hay circunstancias de vida que les impiden mejorar? ¿Cuándo fue la última vez que realizamos análisis de sangre para identificar anemia, hipotiroidismo u otras condiciones similares?

El siguiente paso es evaluar la adherencia e interacciones medicamentosas. Muchas personas no surten todas las recetas que les prescribimos. Las investigaciones han demostrado que preguntar sobre la adherencia de manera no crítica es efectivo, por ejemplo diciendo algo como ‘todos olvidan tomar pastillas de vez en cuando’. Es muy útil reconsiderar cuidadosamente las interacciones medicamentosas en casos de depresión difícil de tratar.

No descarten medicamentos por un fracaso previo. Consideren todos los intentos de medicación anteriores y evalúen la pertinencia de usarlos en las circunstancias actuales.

Cuando la persona comienza a mejorar, nos sentimos dudosos pensando “si no está roto, no lo arreglemos” y no queremos discontinuar el medicamento antiguo. Debemos tener más valor para decir: estuvieron con el medicamento antiguo por mucho tiempo, tomamos la decisión de cambiar a uno nuevo. Continuemos y eliminemos algo que estuvo presente durante años sin funcionar. Por lo tanto, discontinúen los medicamentos que no son beneficiosos.

Por supuesto, monitoreamos cuidadosamente los síntomas, pero seamos claros sobre los efectos secundarios que pudieron haber sido más sutiles y no molestos inicialmente, pero que son más problemáticos a largo plazo. ¿Cómo está funcionando la persona? ¿Qué necesitamos hacer para mejorar su funcionamiento?

Cuando tienen problemas claros con una persona que no responde realmente, revisen los aspectos básicos. Un enfoque inicial podría ser, si este medicamento es tolerable y solo hemos usado una dosis terapéutica baja, tal vez podamos optimizar la dosis. CANMAT no recomienda siempre llevar cada medicamento a la dosis máxima, sino realizar al menos un par de ajustes de dosis alcanzando una dosificación moderada, y luego considerar los siguientes pasos.

Los siguientes pasos podrían determinarse según si la persona necesita cambiar o agregar un medicamento adjunto. Mientras hablamos de medicamentos, siempre debemos considerar si hay un papel para agregar tratamientos psicológicos. Existen tratamientos psicológicos de primera línea y podría ser posible agregarlos incluso de manera modesta, como con herramientas digitales. Agregar esto podría ayudar mientras se optimiza la medicación.

Debemos mantener estos principios en mente mientras abordamos la pregunta principal: ¿agregamos un nuevo medicamento o cambiamos completamente a otro después de haber optimizado la dosis al menos una vez? Generalmente consideraríamos cambiar si es el primer antidepresivo, si no es bien tolerado o si no hay absolutamente ninguna respuesta. Esa respuesta podríamos cuantificarla preguntando: ¿su escala de calificación de depresión, su reporte PHQ-9, mostró al menos una mejora del 20-25% o no? Si no hubo mejora, tal vez no vale la pena continuar con ese medicamento.

Si el medicamento actual ya está mostrando algún beneficio, entonces querrán construir sobre eso y eso nos permitiría pensar en agregar tratamientos adjuntos. En general, las terapias adjuntas mostrarán alguna mejora dentro de dos semanas y definitivamente en cuatro semanas. Esto es un poco más rápido que simplemente cambiar a otro antidepresivo. Los tratamientos adjuntos también pueden dirigirse específicamente a síntomas residuales particulares, logrando beneficios tanto en eficacia como en el manejo de efectos secundarios.

Los tratamientos medicamentosos que pueden usarse como agentes adjuntos están listados en la siguiente tabla.

Podemos ver que hay dos tratamientos de primera línea: aripiprazol y brexpiprazol. En la investigación histórica realizada con aripiprazol, típicamente se usaban 5 a 15 mg. Estudios más recientes han demostrado que 2 a 5 mg son las dosis apropiadas. En mi experiencia, 2 mg es la dosis ideal. Las dosis para brexpiprazol comienzan en 0.5 o 1 mg, posiblemente apuntando a 2 y potencialmente llegando a 3.

Podemos ver que hay varios tratamientos de segunda línea que tienen un círculo verde completamente lleno, lo que significa que tienen evidencia de primera línea. La razón por la que son de segunda línea puede ser por preocupaciones sobre efectos secundarios, accesibilidad, tolerabilidad, etc. Entre los tratamientos de segunda línea están las diversas formas de ketamina, esketamina intranasal o ketamina IV. Olanzapina, que por supuesto tiene efectos metabólicos y otros efectos secundarios significativos pero sigue siendo útil. Está la quetiapina, que ha sido estudiada como agente adjunto. Está la risperidona. Y particularmente entre los agentes más nuevos, está la cariprazina, que es muy prometedora, muy simple de usar y generalmente bien tolerada, y creemos que probablemente será elevada a estado de primera línea muy pronto.

Hemos mencionado que muchos de los agentes de aumentación son antipsicóticos atípicos. Los antipsicóticos atípicos tienen una carga significativa de efectos secundarios, particularmente en ancianos, y hay advertencias sobre riesgo de accidente cerebrovascular en ancianos. Los síntomas extrapiramidales son particularmente molestos para los pacientes de todos los grupos de edad, y los diversos efectos secundarios asociados con antipsicóticos atípicos pueden incluir aumento de peso y problemas del QTc, entre otros.

La tabla no incluye cariprazina a una dosis de 1.5 mg por día con la posibilidad, pero no la necesidad, de aumentar la dosis. Me gustaría enfatizar que en la dosificación, menos puede ser más cuando hablamos de agentes de aumentación.

En quetiapina, la dosis ideal es realmente 150 mg de la formulación XR. El estudio original sugirió que se podría usar un aumento hasta 300 mg. Pero intentar llegar rápidamente a la dosis de 150 mg les dará mejores resultados. Y el enfoque de dosificación usado en los estudios es específicamente 50 mg por la noche durante un par de noches y luego ir directamente a 150. Se puede informar a los pacientes que pueden ir más lentamente, pero si quieren resultados más rápidos, es mejor hacerlo rápidamente en lugar de hacerlo lentamente.

Vale la pena saber que la aumentación con bupropión realmente reduce los efectos secundarios de los ISRS, ayuda a contrarrestar los efectos secundarios sexuales y puede mejorar la concentración un poco. Pero estudio tras estudio no ha mostrado mejores resultados en la depresión al combinar o agregar bupropión a un ISRS. De la misma manera, agregar mirtazapina puede mejorar el sueño pero no mejora la depresión refractaria. Por lo tanto, tengan en cuenta que los antipsicóticos atípicos son más probables de ser útiles como agentes de aumentación.

Las recomendaciones de dosis son todas dosis modestas y deberían ver resultados en dos semanas, y cuatro semanas deberían ser un ensayo adecuado de un agente adjunto antes de ajustar la dosis o decidir que es problemático.

Hay recomendaciones de tercera línea para agentes adjuntos. La lamotrigina, aparte del sarpullido inicial, es muy bien tolerada y muchos clínicos y pacientes juran por ella. Pero la evidencia de que realmente es útil es muy escasa. Los estimulantes tienen un papel y son extremadamente útiles para mejorar el funcionamiento porque muchas personas con depresión quedan con energía baja residual y mala concentración. Y los estimulantes ayudan con el funcionamiento pero no ayudan a que la persona se sienta subjetivamente mejor.

Algunas notas de precaución. Hay un gran interés en los psicodélicos, pero todo esto es investigacional y no recomendamos la microdosis ni ningún otro enfoque con psicodélicos. Y finalmente, si quieren mejorar su depresión, el cannabis interfiere y no es ‘cannabis medicinal’ ni nada por el estilo. El cannabis no es útil y probablemente es perjudicial en el tratamiento de la depresión.

En resumen, ¿cuáles son los puntos clave? Primero, al elegir tratamientos, intenten varios tratamientos de primera línea antes de pasar a los de segunda línea. Y una manera simple de hacer esto es mostrar la tabla de tratamientos al paciente. Revisamos la tabla juntos, y de esta manera involucramos al paciente para revisar y elegir tratamientos de manera colaborativa.

Un segundo punto clave es alcanzar al menos una dosis moderada del medicamento y no tienen que maximizarla antes de considerar pasar a otra estrategia. Si la persona lo está tolerando y quiere maximizarla, entonces es muy razonable hacerlo. Y el tercer punto clave es sobre los agentes de aumentación. Las dosis más bajas son mejores. Comiencen con aripiprazol a 1 o 2 mg durante dos semanas y si están mostrando algún beneficio, manténganlo por otras dos semanas. Si no muestran beneficio ya sea a las dos o cuatro semanas, pueden considerar otro ensayo de dos semanas a 4 o 5 mg.

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