Valproato/divalproex: metabolismo, cinética y advertencias

Jonathan Meyer, M.D.

Profesor clínico de psiquiatría
University of California, San Diego

• El divalproex se metaboliza en valproato.
• El valproato se puede administrar directamente, pero tiene una alta unión a proteínas.
• En los pacientes con albúmina sérica normal, es preferible medir el nivel total de valproato.
• La eficacia y los efectos adversos son mediados la fracción libre de valproato.
• El valproato está contraindicado en pacientes con cirrosis avanzada, pero no necesariamente en pacientes con inflamación hepática.

Ya que estamos hablando sobre el hígado, quiero darles información sobre el uso de divalproex o valproato en los pacientes que cursan con inflamación hepática.

La razón por la que elijo cuidadosamente la terminología, es porque esta es una preocupación común, ya que como sabemos el divalproex o valproato puede aumentar los niveles de AST o ALT.

Lo repito, se trata de un mismo fármaco. Cuando se toma el divalproex, este se metaboliza en valproato.

En el mundo hay muchas personas que beben. Todavía tenemos algunas personas con hepatitis C sin tratamiento. Hay personas con hígado graso no alcohólico. Y estas son las personas que van a ingresar a la clínica con niveles anormales de AST o ALT, como en el caso clínico del que hemos hablado.

El valproato es un fármaco interesante por su alta unión a proteínas, a la albúmina y la prealbúmina.

La fracción libre es bastante baja, con un nivel sérico de 40, es solo del 10 %. Pero a medida que se aumenta el nivel sérico hasta 130, la fracción libre aumenta a un 18,5 %.

Y no es sorprendente que los efectos del fármaco, tanto positivos como negativos, sean mediados por el nivel de valproato libre.

En general, no se necesita diferenciar la fracción libre de la fracción unida a proteínas. Esto solo se hace en ciertas circunstancias inusuales. Por ejemplo, si se utiliza otro fármaco con una alta unión a proteínas, como otro anticonvulsivante y que haya preocupación porque la fracción libre esté aumentada, aún con un nivel total aparentemente normal. También si el paciente tiene una albúmina sérica baja. En estos casos, simplemente no hay suficientes sitios de unión y la fracción libre será mucho más alta para cualquier nivel sérico total.

En estas circunstancias inusuales, es preferible solicitar el nivel de valproato libre. El rango terapéutico es de 7 a 23 mcg/mL. Una vez más, el nivel total es el que normalmente se solicita, y su rango es de 60 a 120 mcg/ml.

Por lo general no se solicita el nivel libre, pero en ciertas circunstancias se debe hacer y es importante saber cuál es el rango de referencia del nivel de valproato libre.

El valproato tiene una vida media de 9 a 16 horas. Hay presentaciones de liberación prolongada que se pueden administrar una vez al día. Es un fármaco interesante porque en realidad es hidrofílico, con un bajo volumen de distribución.

El resultado es que la cinética no es lineal. Esto es lo que se conoce como cinética no lineal. A dosis más altas, la fracción libre aumentada permanecerá en el plasma y luego será eliminada por el hígado.

He escuchado a mis colegas decir: “Aumenté la dosis de valproato en un 50 %. ¿Por qué no sube el nivel?” Y yo les explico que se debe a la cinética no lineal. Frecuentemente se debe a que el paciente no es adherente al tratamiento, pero muchas veces simplemente se debe a la cinética no lineal.

En el prospecto del valproato hay muchas contraindicaciones. Es un prospecto antiguo y lamentablemente la terminología es imprecisa y alarmante. Ciertamente tiene algunas contraindicaciones absolutas. Para pacientes con trastornos o mutaciones mitocondriales que rara vez vemos, niños menores de 2 años, alergias obvias al valproato, trastornos del ciclo de la urea, embarazo o pacientes con potencial de reproducción sin anticoncepción eficaz.

El prospecto es muy impreciso. Dice que el Depakote no debe administrarse a pacientes con enfermedad hepática o disfunción hepática grave.

Y este es el problema central. Su redacción es anticuada, pero nunca lo van a cambiar. Cuando preparaba esta lección encontré el mismo texto de siempre en el prospecto del Depakote de liberación prolongada. No hay parámetros sobre cómo definen la enfermedad hepática. ¿Hablan de cirrosis o de inflamación? Esto ha causado muchas dificultades para los médicos.

Quiero resaltar algunos puntos. Como dije antes, al ingerir el divalproex, este se metaboliza en valproato. También el valproato puede administrarse directamente a los pacientes, pero tiene una alta unión a proteínas.

Generalmente solo necesitamos el nivel total y eso está bien en pacientes con una albúmina sérica normal. Pero si los niveles de albúmina son muy bajos, o el paciente toma otro fármaco con alta unión a proteínas, debe medirse el nivel de valproato libre.

Todos los efectos, positivos y negativos, son mediados por el nivel de valproato libre.

Está contraindicado en pacientes con cirrosis avanzada, pero debido a la imprecisión del prospecto, la pregunta clínica que discutiremos es si se puede usar el valproato en pacientes con inflamación hepática sin cirrosis.

Referencias

• Chadwick, D. W. (1985). Concentration-effect relationships of Valproic acid. Clinical Pharmacokinetics, 10(2), 155-163.
• AbbVie Inc. Depakote (divalproex sodium) [package insert]. U.S. Food and Drug Administration website. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/018723s063lbl.pdf. Revised December 2020. Accessed Dec, 2020.