Diagnóstico de la enfermedad del hígado graso no alcohólico y los efectos sobre el metabolismo farmacológico: esteatosis y esteatohepatitis no alcohólica

Jonathan Meyer, M.D.

Profesor clínico de psiquiatría
University of California, San Diego

• El citocromo P450 1A2 puede estar regulado a la baja en casos de inflamación sistémica grave.
• En los pacientes tratados con clozapina y con una condición inflamatoria, se deben comprobar los niveles de clozapina.
• Los niveles de ALT y AST no determinan si un paciente con una enfermedad hepática puede metabolizar adecuadamente un fármaco.
• Para determinar la extensión de la cirrosis, se deben medir los niveles de albúmina sérica, INR y bilirrubina total.

Me gustaría hablarles un poco sobre la enfermedad del hígado graso no alcohólico y sus consecuencias, ya que poco a poco se ha convertido en una de las causas más comunes de enfermedad hepática terminal.

Actualmente, muchos pacientes ya han recibido el tratamiento para la hepatitis C. Y es un hecho que la gente siempre va a beber alcohol. Pero cada vez más en EE. UU., que es un país altamente dismetabólico, hallamos que esta resulta en una enfermedad hepática terminal.

La enfermedad del hígado graso no alcohólico comprende un espectro de alteraciones que van desde pacientes asintomáticos con un hígado graso o lo que llamamos esteatosis, hasta pacientes con el hígado inflamado o esteatohepatitis no alcohólica (NASH por sus siglas en inglés).

Es muy prevalente, pero más en personas con obesidad.

Esto no nos sorprende porque creemos que la fisiopatología en parte se debe a la resistencia a la insulina, que a menudo está estrechamente asociada con la obesidad.

La esteatosis se define como la acumulación hepática de triglicéridos que supera el 5 % del peso hepático. La patogénesis se debe a la desregulación de la síntesis y el transporte de triglicéridos.

Se debe tener en cuenta que aproximadamente el 60 % del contenido de grasa hepática proviene de los ácidos grasos de la circulación y no únicamente de la dieta.

Como dijimos antes, el aspecto central es la señalización de la insulina alterada. Estos pacientes tienen resistencia a la insulina y creemos que esta resistencia es una causa importante para el desarrollo de estas afecciones.

La resistencia a la insulina provoca la activación de factores de transcripción lipogénica que inducen un aumento de la lipogénesis de novo e inhibe la oxidación de ácidos grasos libres. Esta es la misma razón por la que las personas que son dismetabólicas, con síndrome metabólico o con diabetes, tienen niveles de triglicéridos elevados. Se trata de un mismo proceso.

El hecho de tener un contenido de grasa hepática superior a lo normal no necesariamente causa lesiones.

Pero a medida que aumenta la carga de lípidos se puede desarrollar una inflamación llamada esteatohepatitis no alcohólica o NASH (por sus siglas en inglés).

Y como todos sabemos, la inflamación persistente genera daño celular y esto sí causa cirrosis. Se trata de un proceso a largo plazo. Esto sucede con los años y realmente es lo mismo que les ocurre a los pacientes con hepatitis C persistente. Terminan por desarrollar cirrosis. Al principio son asintomáticos y tienen una inflamación leve. Pero con el paso de los años pierden tejido y desarrollan cirrosis.

Es igual con la NASH, la única diferencia es la causa de esta inflamación.

A medida que la fibrosis avanza hacia las zonas portal y periportal se induce la formación de septos. Así el paciente presentará la misma patología que un individuo con hepatitis C no tratada, activa persistente o que un paciente que continuó bebiendo alcohol.

¿Cuáles son las pruebas diagnósticas que hacen sospecharla? Quiero tratar este tema porque nos podemos encontrar con alteraciones en las pruebas de función hepática y la inflamación en estos casos es una de las señales de que pueden tener NASH.
¿Cómo diagnosticamos la inflamación? Si los niveles de ALT y AST son anormales en ausencia de otras causas aparentes. Posteriormente, por supuesto, debemos solicitar un ultrasonido. Tiene una alta sensibilidad en pacientes con más de un 30 % de esteatosis, por lo que es una prueba diagnóstica.

Como dijimos antes, la inflamación por sí sola no altera la farmacocinética. Los problemas aparecen con la cirrosis.

La única excepción es la regulación de la enzima P450 1A2.

Un paciente con condiciones inflamatorias graves, como una infección activa, ya sea por COVID que requiere de estar hospitalizado o por infecciones bacterianas, puede tener una actividad del P450 1A2 inferior a la normal. En general no se afectan otras enzimas del citocromo, solo hasta que se pierde la arquitectura tisular a causa de la cirrosis.

Quizás se hayan enterado de pacientes en tratamiento con clozapina, que es sustrato de la 1A2, que al ingresar al hospital por una infección grave por COVID presentan toxicidad. En estas situaciones ocurre una regulación a la baja de la 1A2 y por eso los niveles de clozapina se triplican o cuatriplican.

Pero para presentar este nivel de liberación de citoquinas se debe tener infección grave. Es improbable que los pacientes con COVID asintomáticos sufran este efecto. Son los pacientes con síntomas sistémicos que corren el riesgo de presentar toxicidad por clozapina.

Las alteraciones más comunes en las pruebas de función hepática son los niveles anormales de ALT y AST. Pero estos no determinan la capacidad del paciente para metabolizar fármacos a nivel hepático.

Si no hay cirrosis, la farmacocinética generalmente se conserva. Lo que se debe hacer cuando encuentran resultados de laboratorio anormales es intentar averiguar qué está sucediendo.

Si las únicas anormalidades son en los niveles de AST y ALT, contamos con 25 años de investigación que nos indican que la farmacocinética no se encuentra alterada si no hay cirrosis.

En el artículo clásico de Morgan y McLean al que hago referencia en esta presentación, analizaron las diversas formas de hepatitis activa crónica, el cáncer hepático primario o secundario, la esquistosomiasis. Y encontraron que la inflamación por sí sola no altera la farmacocinética, pero la cirrosis sí. Este es el punto más importante de nuestra lección. La cirrosis es lo que determina la farmacocinética.

En general, para la mayoría de pacientes sin enfermedad hepática grave debemos comprobar la función hepática una vez al año.

En el caso de pacientes con esteatohepatitis no alcohólica, hepatitis C persistente o abuso de alcohol sin cirrosis, que son atendidos por su médico de atención primaria y no en una clínica especializada, la regla general es solicitar pruebas de función hepática cada seis meses, y un ultrasonido una vez al año, para monitorizar el progreso de la inflamación y detectar evidencia de cirrosis.

El punto clave aquí es que el citocromo P450 1A2 puede estar regulado a la baja en casos de inflamación sistémica grave.

No es algo muy frecuente y aplica solo para los pacientes tratados con clozapina. Si su paciente tiene una condición inflamatoria, ya sea COVID, influenza, o neumonía bacteriana, y toma clozapina, se deben comprobar los niveles de clozapina. Es lo más importante en estas situaciones específicas.

Debido a que los niveles de ALT y AST no determinan si un paciente con una enfermedad hepática pueda metabolizar adecuadamente un fármaco, su decisión no debería basarse en ello. Esto es muy importante, pues muchos médicos se confunden con este tema. Los colegas que dicen: “Si los niveles de ALT son anormales, no podemos usar los fármacos X, Y o Z”, simplemente no saben lo que dicen.

Las pruebas que necesitamos, las cuales la FDA halló que mejor determinan la extensión de la cirrosis, son la albúmina sérica, el INR y la bilirrubina total. En la próxima sección veremos cómo llegó la FDA a esta conclusión. Además, veremos una clasificación muy fácil de aplicar. Con la puntuación de diferentes parámetros podrá decidir si su paciente tiene disfunción hepática moderada o grave, o si es necesario ajustar la dosis.

Referencias

• Merrell, M. D., & Cherrington, N. J. (2011). Drug metabolism alterations in nonalcoholic fatty liver disease. Drug Metabolism Reviews, 43(3), 317-334.
• Morgan, D. J., & McLean, A. J. (1995). Clinical pharmacokinetic and Pharmacodynamic considerations in patients with liver disease. Clinical Pharmacokinetics, 29(5), 370-391.
• Grattagliano, I., Portincasa, P., Palmieri, V. O., & Palasciano, G. (2007). Managing nonalcoholic fatty liver disease: recommendations for family physicians. Canadian Family Physician Medecin de Famille Canadien, 53(5), 857–863.