Haloperidol, clorpromazina y antipsicóticos atípicos para el manejo del delirium

Scott R. Beach, M. D., FACLP

Director del programa, MGH/McLean Adult Psychiatry Residency, 
Psiquiatra, Acute Psychiatric and Consultation-Liaison Services, 
Massachusetts General Hospital; 
Profesor adjunto de psiquiatría, 
Harvard Medical School

• Para la agitación o las alteraciones perceptuales, el haloperidol IV puede ser una buena opción.
• Las posibles ventajas de mayor seguridad con los antipsicóticos atípicos no tienen una evidencia sólida.
• La quetiapina tiene tasas más bajas de síntomas extrapiramidales, pero tiene efectos anticolinérgicos y antihistaminérgicos.
• El aripiprazol puede ser una buena estrategia para el delirium hipoactivo con alteraciones perceptuales prominentes.

¿Podemos manejar farmacológicamente el delirium?

En la actualidad esta es la gran pregunta y la evidencia anecdótica respondería que sí. Definitivamente se necesitan ensayos controlados aleatorizados con dosis prácticas y resultados que se puedan medir. Voy a hablar sobre el uso histórico de los antipsicóticos para manejar el delirium y luego vamos a profundizar en algunos fármacos específicos.

Los antipsicóticos han sido el pilar del manejo del delirium durante décadas. Se usan para manejar la agitación y para mitigar las alteraciones perceptuales.

Algunos psiquiatras pueden diferir con respecto a qué pacientes con delirium los manejan con antipsicóticos, pero la mayoría estarán de acuerdo con que hay dos grupos para los que los antipsicóticos pueden ser particularmente eficaces: aquellos con un delirium hiperactivo en el que el antipsicótico se usa para controlar la agitación y disminuir el riesgo de daño al paciente y al personal, y aquellos con alteraciones perceptuales significativas en los que los antipsicóticos pueden disminuir el riesgo de un trastorno por estrés postraumático postdelirium.

Es importante tener en cuenta que hay un gran grupo que no forma parte de los dos grupos mencionados. El delirium hipoactivo sin alteraciones perceptuales y la realidad es que no hay un consenso respecto al uso de antipsicóticos en estos pacientes.

Algunas personas creen que los antipsicóticos pueden ser eficaces para tratar algunos síntomas en estos pacientes, mientras que otros consideran que el riesgo de los antipsicóticos y los posibles efectos secundarios no superan sus beneficios en estas circunstancias.

En cuanto a la elección del fármaco específico, en los años 80 y 90, el haloperidol intravenoso y la clorpromazina fueron los dos principales fármacos utilizados. Pero en los últimos 20 años los antipsicóticos de segunda generación se han utilizado con mayor frecuencia para manejar el delirium.
 
La elección de los antipsicóticos se basa en el perfil del receptor, los efectos secundarios y la preferencia personal del equipo tratante o interconsultante.

Respecto a los fármacos individuales, comencemos con el haloperidol intravenoso. El uso de haloperidol IV para el delirium se remonta a la década de 1970. Inicialmente el haloperidol fue preferido porque tiene una afinidad muy alta por los receptores D2, con pocos efectos sobre los receptores serotoninérgicos, alfa, histaminérgicos o colinérgicos.

Esto es importante porque tiende a ser un fármaco con alta especificidad, y no tiene efectos secundarios anticolinérgicos que podrían empeorar el delirium.

Es importante destacar que el haloperidol también actúa como antagonista sigma-1, aunque no está claro esta acción qué efecto tiene sobre los pacientes con delirium.

Tradicionalmente, la vía intravenosa del haloperidol se prefería sobre otras vías porque es de acción rápida.

Se previene el dolor y el miedo que a menudo causan las inyecciones intramusculares a repetición. También se evita el falso aumento de la creatina quinasa, que es importante en caso de que desarrolle síntomas similares a un síndrome neuroléptico maligno.

El haloperidol IV es dos veces más potente que su presentación oral, tiene un tiempo de acción más rápido y un efecto más prolongado.

Es importante mencionar que es calmante pero no sedante. Esto significa que cuando se administra por sí solo no seda al paciente, ni causa una alteración en el estado de conciencia.

También se ha demostrado que el haloperidol IV causa síntomas extrapiramidales con poca frecuencia y se cree que es mucho menos probable que esta vía de administración cause dichos síntomas, en comparación con otras vías, como la oral o intramuscular.

Sin embargo, tengan en cuenta que el haloperidol intravenoso potencia los efectos sedantes de otros fármacos. Por lo tanto, si se administra junto con un fármaco sedante o pocas horas después que se haya administrado un fármaco sedante, la administración del haloperidol intravenoso puede resultar en que el paciente termine excesivamente sedado debido a los efectos potenciadores.

Las dosis iniciales típicas son de 1 a 5 mg cada cuatro a seis horas, aunque a veces se usan dosis menores de 1 mg en pacientes frágiles o adultos mayores.

Los algoritmos previos sugieren duplicar la dosis cada 30 minutos hasta que el paciente esté tranquilo pero no sedado. Se cree que esto se debe a que, por razones poco claras, el efecto del haloperidol IV no es acumulativo. Por lo tanto, si se administra la misma dosis a repetición es improbable que haya una mejor respuesta en comparación con la dosis inicial. Sin embargo, si aumenta la dosis hay una mayor probabilidad de una respuesta favorable.

Una vez alcanzado el efecto deseado, esa dosis generalmente se deja como la dosis estable y se administra de dos a tres veces al día.

Creo que es importante tener en cuenta que a veces el duplicar la dosis cada 30 minutos puede hacernos llegar a dosis que parecen absurdas o poco probables que tengan un efecto.

Usamos dosis bastante altas de haloperidol en nuestro servicio y a veces damos dosis únicas de hasta 50 mg. A pesar de que algunos de nuestros médicos tienen experiencia con dosis únicas de cientos de miligramos, generalmente nos detenemos antes de llegar a este punto y recomendamos que se utilicen fármacos alternativos si persiste la agitación.

Quiero abordar una preocupación que a menudo se plantea con respecto al haloperidol intravenoso y es la potencial inducción de la prolongación del QT y la torsade.

Nuestro grupo completó recientemente una revisión sistemática sobre este asunto y nuestra conclusión es que las preocupaciones acerca de la prolongación del QT con haloperidol intravenoso han sido exageradas considerablemente.

La recomendación actual de la FDA es el uso de telemetría en todas las dosis de haloperidol intravenoso, aunque esto no se hace usualmente en la mayoría de los contextos hospitalarios.

Sin embargo, estudios recientes indican que dosis de hasta 20 mg no se asocian a una prolongación significativa del QT y hablamos de muy buenos ensayos aleatorizados controlados con placebo. Por lo tanto, hemos formulado una serie de recomendaciones revisadas.

Nuestras recomendaciones sugieren que no se requiere un control del ECG si la dosis total es inferior a 5 mg al día y tienen menos de dos factores de riesgo para la prolongación del QT o torsade.

Para los pacientes que reciben más de 5 mg al día o tienen dos o más factores de riesgo, recomendamos un ECG basal y al menos un ECG de seguimiento, preferiblemente 30 a 60 minutos después de la administración.

La mayoría de los hospitales y la mayoría de los servicios de interconsultas psiquiátricas recomiendan realizar ECG diarios a los pacientes con haloperidol intravenoso. Nuestra revisión encontró que solamente está indicado en los pacientes que reciben una dosis total acumulada de más de 25 mg de haloperidol IV.

Y para los pacientes que reciben las dosis más altas, dosis superiores a 100 mg o que tienen un mayor riesgo de torsade, aquellos con un QTc de más de 500 mseg, para ellos debemos considerar una telemetría continua o un fármaco alternativo.

Otro hallazgo de gran importancia de nuestra revisión fue que hay muy poca evidencia que sugiera que otros antipsicóticos sean más seguros que el haloperidol intravenoso con respecto a la prolongación del QT.

A menudo escuchamos que en los casos de prolongación del QT, debemos cambiar a quetiapina u olanzapina porque son más seguros que el haloperidol intravenoso. Pero en realidad no hay evidencia fuerte que sugiera que esto sea así.

Y de hecho, diría que si les preocupa tanto la prolongación del QT como para querer suspender el haloperidol intravenoso, es preferible usar un fármaco no antipsicótico en ese paciente.

Hablemos sobre otro fármaco que tradicionalmente se usaba para el delirium, la clorpromazina. La clorpromazina también fue ampliamente utilizada por la disponibilidad de una presentación intravenosa y por su amplio rango de dosis. Por lo general, la dosis inicial es de 25 a 50 mg cada seis horas, pero esta puede aumentarse rápidamente según sea necesario.

Otra ventaja de la clorpromazina es que causa menos síntomas extrapiramidales, ya que es un fármaco de menor potencia.

Sin embargo, su baja potencia significa que tiene efectos alfa-1 y anticolinérgicos más significativos. Y esto es difícil de balancear en un paciente con delirium, cuando sabemos que los fármacos anticolinérgicos causan o contribuyen al delirium.

La clorpromazina es más sedante que el haloperidol. A veces, eso puede ser un beneficio, pero a veces puede ser un riesgo. Y recuerden que las propiedades sedantes se deben nuevamente a los efectos anticolinérgicos.

Finalmente, tengan en cuenta que la clorpromazina, al ser una fenotiazina de baja potencia, se asocia en mayor medida a la prolongación del QT y un riesgo significativo de torsade en comparación con otros fármacos.

Las fenotiazinas de baja potencia son la clase más comúnmente asociada a la prolongación del QT o torsade. La clorpromazina aún es una opción viable. Es una buena opción gracias a la disponibilidad de una presentación IV y una menor probabilidad de causar síntomas extrapiramidales. Pero hay algunas cosas que deben tener en cuenta al usarla.

Como mencioné, en las últimas dos décadas, el uso de los antipsicóticos de segunda generación o atípicos se ha vuelto mucho más frecuente.

Son más sedantes. Y como dije antes, en ocasiones esto puede ser beneficioso en el delirium, pero también a veces puede ser un riesgo. Originalmente se utilizaron porque se consideraban más seguros en cuanto a los efectos secundarios. Se creía que causaban menos síntomas extrapiramidales y menos prolongación del QT. Pero estas comparaciones realmente no tienen evidencia sólida de respaldo. Y repito, es importante tener en cuenta que muchos de los antipsicóticos atípicos tienen efectos anticolinérgicos prominentes y esto, en parte, explica su menor potencia.

Hablemos ahora de la olanzapina. La olanzapina está disponible en presentación soluble e intramuscular que facilita la administración a una variedad de pacientes. Recuerden que la forma intramuscular conlleva ciertas riesgos. Si se administra con benzodiazepinas, se debe tener precaución por posibles alteraciones cardiopulmonares. Por lo que deben tener cuidado al administrar olanzapina IM, si el paciente también está recibiendo benzodiacepinas.

Para los psiquiatras es importante saber que en algunos contextos hospitalarios, particularmente en los servicios de urgencias, la olanzapina se está empezando a administrar en forma IV. Esto es similar a lo que sucedió con el haloperidol IV, al administrar la presentación IM de forma IV.

Se está utilizando en el servicio de urgencias para manejar principalmente la cefalea y las náuseas de las migrañas, aunque en algunos casos se ha comenzado a usar para la agitación. Así que es importante que los psiquiatras conozcan esta tendencia cada vez más común.

La olanzapina es un fármaco de baja potencia. Es un fármaco no específico dado que actúa sobre múltiples receptores, con efectos anticolinérgicos y es bastante sedante.

Otro inconveniente de la olanzapina es que tiene un rango de dosis moderado. Por lo general, se inicia tratamiento para el delirium con 2,5 a 5 mg cada seis horas, pero no podemos aumentar mucho más porque la dosis máxima es de 20 mg diarios.

Los efectos de la olanzapina sobre el QT son moderados. Dentro del grupo de antipsicóticos sus efectos están en el medio. Inicialmente se consideró más segura que otros fármacos, pero esto no se ha confirmado. Y tampoco podemos decir que sea más segura que el haloperidol intravenoso.

Otro antipsicótico de segunda generación que se usa comúnmente para el delirium es la quetiapina.

La quetiapina solo está disponible en presentación oral, pero tiene la ventaja de tener un rango de dosis muy amplio. Las dosis iniciales suelen estar entre 25 mg y 50 mg cada seis horas, pero se toleran dosis de hasta 1200 mg al día. Es importante tener precaución con el aumento de las dosis en más de 100 mg al día, debido al riesgo de ortostatismo.

La quetiapina es un fármaco que actúa sobre múltiples receptores y tiene efectos antihistaminérgicos y anticolinérgicos prominentes.

Esto la hace un fármaco más sedante. Es importante destacar que, especialmente a dosis bajas, de 12,5 mg a 50 mg al día, la quetiapina actúa principalmente a través de efectos anticolinérgicos y antihistaminérgicos.

Por lo tanto, si esperamos que el mecanismo de acción de un antipsicótico para el delirium sea por el bloqueo de la dopamina, esto no lo alcanzaremos con dosis bajas de quetiapina.

Los neurólogos la prefieren debido a la menor probabilidad de causar síntomas extrapiramidales, pero sí tiene una advertencia de la FDA sobre la prolongación del QT. Probablemente, no sea diferente a cualquiera de los otros fármacos que caen dentro del rango medio de la prolongación del QT, pero es importante tener en cuenta que no es del todo segura en términos de la prolongación del QT. Así que, en general, creo que la quetiapina es eficaz cuando se prefiere un fármaco sedante. Puede ser particularmente eficaz como inductor del sueño para pacientes con delirium. Pero dudo usarlo para la agitación o para las alteraciones perceptuales a dosis bajas porque realmente no causa mucho más que un efecto anticolinérgico.

Para los pacientes con un delirium hipoactivo con alteraciones perceptuales prominentes, otro fármaco que ha crecido en popularidad es el aripiprazol.

El aripiprazol, a diferencia de muchos de los otros fármacos de los que hemos hablado, no es particularmente sedante. Por lo tanto, no tiende a sedar ni tampoco realmente a calmar a los pacientes, pero puede ser excelente para tratar las alteraciones perceptuales.

A pesar de que el aripiprazol es un fármaco de baja potencia, es importante recordar que puede causar una acatisia significativa y eso es algo que se debe monitorizar en los pacientes que lo toman para el delirium.

Tiene efectos mínimos sobre el QT y es probablemente el antipsicótico más seguro con respecto a la prolongación del QT. Tiene un rango de dosis bastante amplio. Las dosis suelen comenzar de 1 a 2 mg cada seis a ocho horas, pero se pueden tolerar dosis de hasta 30 mg al día.

Con respecto a otros antipsicóticos de segunda generación, la ziprasidona se utiliza en algunos contextos clínicos, pero las preocupaciones sobre la prolongación del QT son importantes.

Y los fármacos más nuevos como la lurasidona son usados ocasionalmente, pero hasta ahora tienen evidencia y experiencia mínima.

Por lo tanto, en general, la elección de los antipsicóticos debe basarse en gran medida en los síntomas que se desean manejar, las comorbilidades médicas, la edad, el perfil de efectos secundarios y el antecedente de respuesta previa.

Si deciden dar un manejo farmacológico para mitigar la agitación o las alteraciones perceptivas, el haloperidol intravenoso puede ser una buena opción porque actúa rápidamente y evita el dolor, el miedo y la elevación de la creatina quinasa, causada por inyecciones intramusculares a repetición.

Aunque los antipsicóticos atípicos se usaron inicialmente para el manejo del delirium, principalmente porque se consideraban más seguros en cuanto a los efectos secundarios, estas comparaciones en realidad no tienen una evidencia sólida.

La quetiapina es preferida por los neurólogos debido a las tasas más bajas de síntomas extrapiramidales, pero es importante tener en cuenta que a dosis bajas la quetiapina tiene efectos anticolinérgicos y antihistaminérgicos.

Y finalmente, el aripiprazol puede ser una estrategia particularmente buena para los pacientes con delirium hipoactivo con alteraciones perceptuales prominentes.

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