Explorando las DORAs, ramelteon y doxepina: fármacos modernos para el insomnio

Amit Chopra, MBBS, DFAPA
Psiquiatra y especialista del sueño
Massachusetts General Hospital and
Harvard Medical School

• Los fármacos aprobados para el tratamiento del insomnio incluyen:
  ◦ Agonistas de la melatonina.
  ◦ Antagonistas de los receptores de histamina.
  ◦ DORAs (agonistas de los receptores de orexina).
• Ramelteon está indicado para el insomnio de inicio del sueño.
• Doxepina está indicada para el insomnio de mantenimiento del sueño.
• Las DORAs han demostrado eficacia para el inicio del sueño y el mantenimiento del sueño en el insomnio.

Bienvenido al vídeo número 6, Otras intervenciones farmacológicas para el trastorno del insomnio.

El neuropéptido orexina desempeña un papel importante en la estabilización y el mantenimiento de la vigilia al reforzar la señalización promotora de la vigilia en el cerebro a través de los receptores de orexina acoplados a proteínas G, concretamente los receptores de orexina-1 y orexina-2.

Las orexinas son clave para el control del estado de vigilia, como demuestra dramáticamente la profunda inestabilidad del estado de sueño-vigilia en pacientes con narcolepsia que desarrollan una pérdida casi completa de neuronas orexinas.

Los antagonistas duales de los receptores de la orexina o DORA, incluidos el suvorexant, el lemborexant y el daridorexant, han sido aprobados por la FDA para el tratamiento del trastorno del insomnio.

Se ha demostrado que los DORA mejoran la latencia del sueño, la eficacia del sueño y el tiempo de vigilia tras el inicio del sueño.

Los DORA también aumentan el tiempo total de sueño principalmente promoviendo el sueño REM.

Los DORA se han recomendado para el insomnio de inicio y de mantenimiento del sueño, con efectos más destacados en este último.

Actualmente, el suvorexant en dosis de 10 a 20 mg por noche, el lemborexant en dosis de 5 a 10 mg por noche y el daridorexant en dosis de 25 a 50 mg por noche se han recomendado para el tratamiento del trastorno del insomnio.

Como aspecto positivo, los DORA no se asocian a tolerancia, insomnio de rebote y síndrome de abstinencia tras una interrupción brusca.

Se ha demostrado que los DORA no tienen efectos respiratorios durante el sueño, lo que podría ser de utilidad en pacientes con insomnio comórbido y apnea obstructiva del sueño.

Los DORA pueden tener cierto potencial de abuso y, por lo tanto, estos fármacos están incluidos en la Lista IV de la DEA.

Los DORA están contraindicados en pacientes con narcolepsia, una enfermedad caracterizada por la deficiencia de orexina.

Entre los efectos secundarios más comunes se encuentran la somnolencia, los sueños anormales, la fatiga y la sequedad de boca.

El ramelteon a la dosis de 8 mg actúa como agonista de los receptores de melatonina-1 y melatonina-2.

Se ha demostrado que el ramelteon disminuye la latencia del inicio del sueño en pacientes con trastorno de insomnio, por lo que se ha recomendado para el insomnio de inicio del sueño.

El ramelteon no tiene potencial de adicción y no se ha asociado con tolerancia, insomnio de rebote y síntomas de abstinencia.

Los efectos secundarios de este medicamento incluyen náuseas, mareos, cansancio y somnolencia.

La doxepina, un antidepresivo tricíclico con afinidad selectiva por el receptor de la histamina a dosis bajas, está aprobado por la FDA para el Trastorno del insomnio a dosis de 3 a 6 mg por noche.

Se ha demostrado su seguridad y eficacia para el tratamiento del insomnio en pacientes ancianos a dosis de 1 a 3 mg por noche.

El uso de doxepina se ha asociado con una reducción del tiempo de vigilia tras el inicio del sueño, un aumento de la eficacia del sueño y del tiempo total de sueño durante un máximo de cinco semanas, con escasos efectos sobre la latencia del sueño en los ensayos clínicos.

Debido a su efecto sobre la vigilia tras el tiempo de inicio del sueño, está indicado para las dolencias del insomnio de mantenimiento del sueño.

La doxepina no se asocia a insomnio de rebote ni a efectos de abstinencia tras la interrupción y no se ha demostrado que tenga potencial de adicción.

Los efectos secundarios del uso de doxepina incluyen náuseas, vómitos, mareos y sequedad de boca.

A todos los pacientes con trastorno de insomnio se les debería recomendar la terapia cognitiva conductual para el insomnio o TCC-I como intervención primaria, ya que conlleva una relación beneficio-riesgo significativamente favorable.

Los fármacos deben recomendarse a los pacientes que no puedan participar en la TCC-I, que sigan teniendo síntomas a pesar de participar en dichos tratamientos o en casos seleccionados como complemento temporal de la TCC-I.

Los médicos deben realizar una evaluación inicial exhaustiva que incluya un historial detallado de las quejas sobre el sueño, los antecedentes médicos y psiquiátricos, el consumo de medicamentos y el consumo de sustancias.

Estos factores, junto con las preferencias de los pacientes y la disponibilidad de tratamientos, deben utilizarse para seleccionar tratamientos específicos para pacientes concretos.

La Academia Americana de Medicina del Sueño recomienda el uso de ramelteon, zaleplon, eszopiclona, triazolam y temazepam para el insomnio de inicio durante el sueño.

Para el tratamiento del insomnio de mantenimiento del sueño, la Academia Americana de Medicina del Sueño recomienda el uso de doxepina, suvorexant, eszopiclona, zolpidem de liberación prolongada y temazepam.

Es preferible utilizar las dosis efectivas más bajas en adultos e incluso dosis más bajas en ancianos y en mujeres para determinados compuestos.

La FDA ordenó una dosis inicial más baja para el zolpidem, el zolpidem ER y la eszopiclona en las mujeres en comparación con los hombres.

Debe aconsejarse a los pacientes que tomen la medicación entre 30 y 45 minutos antes de la hora deseada de acostarse y debe dejarse al paciente de siete a ocho horas en la cama o al menos cuatro horas cuando se utilice una formulación sublingual de zolpidem o zaleplon para el insomnio a media noche.

Debe tenerse precaución en pacientes con deficiencias respiratorias y hepáticas, en aquellos con trastornos por consumo de sustancias y en los que ya toman sedantes o consumen alcohol.

Se recomienda una reducción gradual de la dosis al suspender los agentes hipnóticos.

Los estudios continuados de eficacia y seguridad a largo plazo, que incluyen tanto estudios doble ciego controlados con placebo como estudios abiertos de 3 a 12 meses, han demostrado que el zolpidem, el zaleplon, la eszopiclona, el ramelteon, la doxepina y el suvorexant mantienen su eficacia sin tolerancia, abuso ni efectos de abstinencia.

Así pues, los clínicos pueden utilizar hipnóticos a largo plazo si es necesario. La necesidad de un uso continuado debe reevaluarse periódicamente.

Se recomiendan visitas de seguimiento periódicas para los pacientes con un uso crónico y se debe aconsejar a los pacientes que consideren la terapia cognitiva conductual para el insomnio o TCC-I, que puede ayudarles a deshabituarse con éxito de los agentes hipnóticos.

Puntos clave. Se han aprobado fármacos como los agonistas de la melatonina, los antagonistas de los receptores de histamina y los antagonistas duales de los receptores de orexina para el tratamiento del trastorno del insomnio.

El ramelteon, un agonista de la melatonina, está indicado para el insomnio de inicio del sueño; la doxepina, un antagonista de los receptores de histamina a dosis bajas, está indicada para el insomnio de mantenimiento del sueño; y los DORA, entre los que se incluyen el suvorexant, el lemborexant y el daridorexant, han demostrado su eficacia para el insomnio de inicio y de mantenimiento del sueño.

Referencias

• Perlis, M. L., Posner, D., Riemann, D., Bastien, C. H., Teel, J., & Thase, M. (2022). Insomnia. The Lancet, 400(10357), 1047-1060.