¿Cuáles antipsicóticos escogería para la manía mixta?

David N. Osser, M.D.

Profesor adjunto de psiquiatría
Harvard Medical School

• La primera opción para la manía mixta es la quetiapina.
• Para la sedación aguda, se recomienda agregar una benzodiazepina.
• Si los antipsicóticos de segunda generación no producen un efecto satisfactorio, de preferencia se añade el valproato.
• Si el antipsicótico de segunda generación más el valproato no producen un efecto satisfactorio, considere añadir litio.

Este es el quinto video sobre el algoritmo para tratar la manía y la hipomanía. Ahora se verán los detalles sobre el tratamiento de un episodio maníaco agudo. Esta parte del algoritmo se enfoca en el tratamiento de la manía con presentación mixta, y se repasarán los nodos 2a, 2b y 2c.
¿Cuál son los psicofármacos de primera línea para un episodio de manía mixta? Los antipsicóticos de segunda generación, y entre estos, la quetiapina sería el principal. Estos antipsicóticos tienen mayor eficacia que el litio según dos importantes revisiones.

Se prefiere a la quetiapina porque a pesar de tener una eficacia promedio en la manía, es el único de los antipsicóticos de segunda generación que también es efectivo para tratar y prevenir la depresión bipolar. Si recuerdan el video uno, una de las prioridades para elegir la secuencia de los fármacos en este algoritmo no es solo su eficacia sino la capacidad de evitar una transición abrupta a la depresión y de prevenir episodios futuros. Por eso hay una preferencia por la quetiapina, porque tiene capacidad de tratar la manía y evidencia sólida de tratar y prevenir la depresión (algo que tanto los médicos como los pacientes buscan). Los pacientes desean que la manía remita y no caer en una depresión inmediatamente después. El único escollo es que no ha sido aprobada por la FDA para la manía mixta. Existen tres estudios de la quetiapina con manía mixta citados en las referencias donde demostró ser efectiva. Consideramos que es efectiva y razonable para la manía mixta.

Si no se optó por la quetiapina, cualquiera sea el motivo, hay otros antipsicóticos de segunda generación que son opciones razonables. Por ejemplo, está la olanzapina, que tuvo un efecto levemente mayor que la quetiapina en la manía aguda según el metaanálisis de Cipriani del 2011. Al hacer un metaanálisis de todos los estudios comparativos con placebo la olanzapina fue un 43 % mejor que el placebo, en comparación con la quetiapina que fue un 37 % mejor que el placebo. Por eso se dijo antes que la quetiapina tiene quizás una eficacia promedio para la manía pero no es tan diferente de la olanzapina en este metaanálisis.

Otro dato interesante sobre la olanzapina es que se ha analizado su efectividad en pacientes con manía mixta en aquellos estudios que incluían el tratamiento de la manía aguda; y los resultados no fueron satisfactorios. En los estudios de manía mixta con estos pacientes, los síntomas depresivos no mejoraron con la olanzapina. Por ese motivo no la favorecemos para la manía mixta por sobre la quetiapina. Además, muchos otros profesionales han sostenido que la olanzapina no es un tratamiento de primera línea para la manía en ninguna situación, debido a la gravedad de sus efectos secundarios metabólicos.

Otro antipsicótico de segunda generación que podría considerarse es la risperidona, que tuvo el mayor efecto en el metaanálisis de Cipriani (-0,5 de entre todos los antipsicóticos de segunda generación para la manía). El lado negativo es que no existen evaluaciones adecuadas de la misma en la manía mixta y ninguna en la depresión bipolar. La mejor evidencia en general, considerando todos los factores que son importantes para elegir un fármaco para un episodio maníaco mixto nos obliga a seguir teniendo una preferencia leve por la quetiapina.

¿Se les ocurren otros antipsicóticos de segunda generación? ¿Y la ziprasidona? Resulta que esta produce un beneficio considerable en los pacientes con manía mixta (cuando se les selecciona y se realiza un metaanálisis en estudios de manía con ziprasidona). Pero no es tan efectivo para la depresión bipolar. Existen dos ensayos controlados y aleatorizados de la ziprasidona en la depresión bipolar, que demostraron que no es eficaz.

¿Y el aripiprazol? Lo positivo es que tiene beneficios similares a la ziprasidona según los resultados en pacientes con manía mixta separados de la población total de maníacos en esos estudios. Pero tiene la misma desventaja también, dos ensayos controlados y aleatorizados del aripiprazol en la depresión bipolar, que demostraron que no es eficaz.

Es importante enfatizar esto porque creo que muchos clínicos no están al tanto de esta evidencia negativa sobre el aripiprazol como tratamiento para la depresión bipolar. Todos conocemos el rol del aripiprazol como potenciador en la depresión unipolar si se agrega junto a un ISRS. Sin embargo, no ha demostrado eficacia para la depresión bipolar a pesar de la realización de estudios cuidadosos. Pero esto parece haber pasado desapercibido para los clínicos porque se ven muchas prescripciones de aripiprazol, con la creencia de que va a ser efectivo para el componente depresivo de los pacientes con trastorno bipolar y para estos pacientes con manía mixta.

Ahora bien, la lurasidona es una tercera opción que se puede considerar y que ya habíamos mencionado. Ha sido aprobada para la depresión bipolar aguda, pero nunca se ha estudiado para la manía. Por eso no podemos recomendarla. También, es importante saber que hay algunos casos reportados en los que las dosis de carga usadas para la depresión bipolar se asociaron a transiciones a la manía. Es por esto que no tiene evidencia sólida como un tratamiento para la manía bipolar con presentación mixta.

Si ya se probó la quetiapina u otros antipsicóticos de segunda generación para un episodio mixto agudo, ¿qué se hace si la respuesta del antipsicótico no fue satisfactoria? Hemos llegado al nodo 2b. Existe mucha evidencia de que un tratamiento combinado (un antipsicótico de segunda generación más un estabilizador del humor) es más efectivo que un tratamiento individual después de que un tratamiento individual no funcionó. Justamente los maníacos con episodios mixtos son los que tienen más probabilidad de necesitar esto. En cuanto al estabilizador del humor, la mejor evidencia apunta al valproato según tres revisiones. Y el valproato es nuestra recomendación.

Siempre es preferible hacer una prueba adecuada con el antipsicótico de segunda generación antes de agregar un segundo fármaco. Existen estudios en los que el tratamiento combinado demostró ser mejor pero prácticamente no existen estudios en los que los pacientes maníacos recibieran tratamiento combinado desde un principio. Si se analizan los estudios con tratamiento combinado, el criterio de ingreso de todos es que los pacientes hayan sido tratados con algún agente individual, generalmente por dos semanas, y que hayan tenido una respuesta insatisfactoria. Luego, se les agregó el segundo tratamiento o el placebo y se halló que el segundo fármaco dio mejor resultado que el placebo. Esta es la evidencia que respalda que el tratamiento combinado es mejor, pero la evidencia no indica que siempre se deba empezar con una combinación. Muchos de esos pacientes pueden no necesitar una combinación. Además, estas combinaciones tienen más efectos secundarios y otros problemas.

No obstante, eso puede ser difícil con pacientes internados en donde el clínico está bajo presión de actuar rápido, de dar de alta al paciente rápido, de recurrir a la polifarmacia rápido. Se debe hacer el mayor esfuerzo para resistir a esa presión. Al menos, se debe dar al primer fármaco una semana, de ser posible. Si es un paciente ambulatorio, definitivamente dos semanas sería lo lógico antes de pensar en un segundo fármaco (especialmente con la hipomanía). El segundo fármaco puede ser el valproato, como se dijo antes. Hay ciertos pacientes que probablemente no deban tomar el valproato (incluidas las mujeres con potencial reproductivo por la posibilidad de daño al feto).

Mientras se espera que actúe el antipsicótico de segunda generación, quiero hacer otro comentario sobre el tema. ¿Cuánto se demoran estos agentes antimaníacos en funcionar en los estudios? ¿Dos días? No. Actúan sobre la manía durante varias semanas y la remisión toma incluso más tiempo. Por lo que la mejoría en los primeros días de la internación se debe generalmente no al antipsicótico sino a los efectos del entorno comprensivo, los sedantes utilizados al principio de la internación para calmar al paciente, el apoyo psicoterapéutico y la contención.
Por eso recomendamos usar sedantes a corto plazo libremente cuando el paciente recién llega, en vez de combinar agentes antimaníacos. Nosotros lo recomendamos y también otros expertos en el tema, citados en los libros de Goodwin y el de Janicak, dos fuentes excelentes. Estos recomiendan usar benzodiazepinas y asegurarse de no darles el alta del hospital bajo tratamiento con ellas, si no es necesario. Se debe tratar de usarlas solo para ayudar con los problemas conductuales iniciales mientras se espera el efecto del primer fármaco sobre la manía.

Y eso nos lleva al nodo 2c: ¿qué sucede si la combinación del antipsicótico de segunda generación y el valproato no funciona, y sigue produciendo una respuesta insatisfactoria? A estas alturas, se consideraría agregar el litio, como tercer fármaco. Como dije antes, el litio en estados mixtos no es tan efectivo como los antipsicóticos de segunda generación o el valproato. El litio es un agente antimaníaco bien establecido en general y por eso es lógico considerar agregarlo. Otro problema es que los pacientes con manía mixta tienen tasas de propensión al suicidio mayores debido a sus síntomas depresivos. El litio es bueno para eso incluso aunque no sea efectivo para mejorar el estado de ánimo en sí. El efecto antisuicidio puede ser independiente del efecto antimaníaco en algunos pacientes. Por todas estas razones, recomendamos el litio en el nodo 2c del algoritmo, como tercer fármaco.

Para resumir, los puntos clave del quinto video: la primera opción por efectividad, seguridad y capacidad de prevención de la depresión para la manía mixta es un antipsicótico de segunda generación especialmente la quetiapina (preferida porque tiene evidencia importante de prevención de la depresión). Para una sedación aguda, se recomienda agregar una benzodiazepina a corto plazo, en vez de un segundo antimaníaco. Pero si fuera necesario agregar un segundo fármaco pasado un período razonable (de una semana como mínimo, y de dos semanas idealmente), entonces se recomienda el valproato. Si el antipsicótico de segunda generación más el valproato no resultan satisfactorios, el próximo paso sería considerar agregar el litio.

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