Análisis de la literatura: los antidepresivos y la teratogenicidad

Vivien Burt, PhD, MD

The Women’s Life Center
Resnick Neuropsychiatric Hospital at UCLA

• En general, el uso de los ISRS no se ha asociado a riesgos morfológicos teratogénicos específicos.
• Recuerde: el estrés y la depresión materna durante el embarazo se asocian a una enfermedad materna grave, con conductas de salud deficientes y un mayor riesgo de enfermedad posparto.
• La descontinuación de los antidepresivos que mantienen a una mujer sana durante el embarazo se asocia a la recaída en la depresión e incurre en consecuencias negativas para la madre, el bebé y la familia.

Comencemos analizando la literatura sobre un tema importante como lo es el riesgo de teratogenicidad o defectos congénitos.
Comencemos con un ejemplo que analiza un estudio particular de Malm, et al. Este es un estudio finlandés de casos y controles, con una base de datos vinculada con más de 600.000 parejas de madres e hijos con exposición determinada por las primeras compras registradas de ISRS. ¿Cuáles fueron los hallazgos? Primero que nada, las mujeres que compraron los ISRS tenían menos probabilidades de estar casadas, más probabilidades de fumar, de tener enfermedades crónicas, de usar psicotrópicos no ISRS y medicamentos no psicotrópicos.

¿Y cuáles fueron los resultados? Para los ISRS como grupo e individualmente, no hubo un aumento significativo en el riesgo de malformaciones mayores en general. Sin embargo, se encontró que la fluoxetina aumenta dos veces el riesgo de defecto septal ventricular (VSD). La paroxetina aumentó cinco veces el riesgo de defectos del tracto de salida del ventrículo derecho (RVOT). Y el citalopram incrementó los defectos del tubo neural dos veces y media. Así que esos son los que preocupan.

Sin embargo, tenga en cuenta también que el riesgo de trastornos del espectro alcohólico fetal fue 10 veces mayor en los casos expuestos a ISRS. Por lo tanto, esto sugiere algunas condiciones psiquiátricas subyacentes que fueron la causa tanto del uso del ISRS como del consumo de alcohol, y por ende, de los trastornos del espectro sindromático alcohólico fetal. El estudio sugiere que el sesgo de confusión por indicación en la depresión puede haber predispuesto a resultados adversos más que los ISRS en sí mismos.

Tenga en cuenta que el diseño del estudio incluyó mujeres deprimidas expuestas a ISRS que fueron comparadas con mujeres no deprimidas no expuestas. ¿Cuál fue el estudio que se debería haber hecho? Bueno, lo que necesitábamos eran datos controlados aleatorizados en los que las mujeres deprimidas fueran asignadas de forma aleatorizada a ISRS o a placebo, pero esto nunca se puede hacer. Suspender los medicamentos de mujeres con depresión durante el embarazo no es ético. Este es el problema con los estudios de casos y controles vinculados a bases de datos.

Ahora pasamos a un estudio de Huybrechts, et al. en 2014. Este fue un estudio de cohorte basado en población realizado por la Agencia para la Investigación y Calidad de la Atención Médica, la AHRQ y el NIH, el Instituto Nacional de Salud. Tomó a casi un millón de miembros de una población de Medicaid. ¿Y cuáles fueron los resultados que se encontraron? El resultado primario fueron las malformaciones cardíacas mayores (MCM) entre los recién nacidos expuestos a los antidepresivos durante el primer trimestre en comparación con los recién nacidos no expuestos. Y el resultado secundario fue centrar el objetivo y observar los tipos de defectos cardíacos, en particular la obstrucción del flujo ventricular y los defectos septales ventriculares.

Lo que utilizaron en términos de metodología fue el pareamiento de propensión. Primero, analizaron los registros farmacéuticos donde la exposición se definió por el fármaco suministrado en el primer trimestre. Las malformaciones cardíacas se anotaron en los registros maternoinfantiles hasta los primeros 90 días después del parto. También registraron el diagnóstico de depresión materna. Y cuando hablé sobre el pareamiento de propensión, lo que hicieron fue abordar la gravedad de la depresión materna. Usaron lo que llamamos proxies, que son los trastornos relacionados con el dolor, los trastornos del sueño, el tabaquismo y el síndrome de fatiga crónica, todo lo cual, cuando ocurre en mujeres deprimidas, sugiere que estas mujeres tienen una depresión grave significativa. Aborda la probabilidad de que la depresión por la que fueron tratadas estas pacientes era grave.

¿Y cuál fue la conclusión? La conclusión fue que cuando se examinaron los datos sin ajustar, hubo un mayor riesgo de defectos cardíacos en general con cualquier antidepresivo y con los ISRS como grupo. Pero cuando se ajustó para el diagnóstico de la depresión y los marcadores depresivos equivalentes, no hubo un riesgo estadísticamente significativo de ninguna malformación cardíaca con la exposición durante el primer trimestre a cualquier antidepresivo, ni a los ISRS, los INRS o el bupropión.

Con respecto a los ISRS, no hubo una asociación significativa entre los ISRS como grupo y los defectos cardíacos en general. No hubo asociación significativa entre el uso de paroxetina y la obstrucción del tracto de salida ventricular derecho y no hubo asociación significativa entre la sertralina y los defectos del septo ventricular.

Cuando observamos los antidepresivos ISRS y el riesgo de teratogenicidad, una afirmación general que podemos hacer es que los ISRS son, de hecho, los antidepresivos más estudiados en el embarazo. Tenemos más de 33.000 exposiciones publicadas en informes. En general, el uso de ISRS no está asociado con riesgos morfológicos teratogénicos específicos y siempre debemos recordar que el riesgo de fondo para las malformaciones congénitas mayores es del 3%. Y debo agregar que los defectos cardíacos son la más común de estas malformaciones congénitas. Y de ellos, los más comunes son los defectos septales ventriculares (VSD), muchos de los cuales se corrigen durante los primeros meses de la infancia.

Terminemos con algunos puntos clave para esta sección. En general, el uso de ISRS no se ha asociado con riesgos morfológicos teratogénicos específicos. Número dos, recuerde que el estrés y la depresión materna durante el embarazo se asocian a una enfermedad materna grave, con conductas de salud deficientes y un mayor riesgo de enfermedad posparto. Y número tres, la interrupción de los antidepresivos que mantienen sana a una mujer durante el embarazo se asocia con una recaída en la depresión y conlleva consecuencias negativas para la madre, para el bebé y su familia.

Referencias

1. Malm, H., Artama, M., Gissler, M., & Ritvanen, A. (2011). Selective serotonin reuptake inhibitors and risk for major congenital anomalies. Obstetrics & gynecology, 118(1), 111-120.
2. Huybrechts, K. F., Palmsten, K., Avorn, J., Cohen, L. S., Holmes, L. B., Franklin, J. M., … & Hernández-Díaz, S. (2014). Antidepressant use in pregnancy and the risk of cardiac defects. New England Journal of Medicine, 370(25), 2397-2407.
3. Alwan, S., Reefhuis, J., Rasmussen, S. A., Olney, R. S., & Friedman, J. M. (2007). Use of selective serotonin-reuptake inhibitors in pregnancy and the risk of birth defects. New England Journal of Medicine, 356(26), 2684-2692.
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5. Greene, M. F. (2007). Teratogenicity of SSRIs—serious concern or much ado about little?.
6. Wisner, K. L., Sit, D. K., Hanusa, B. H., Moses-Kolko, E. L., Bogen, D. L., Hunker, D. F., … & Singer, L. T. (2009). Major depression and antidepressant treatment: impact on pregnancy and neonatal outcomes. Focus, 7(3), 374-384.
7. Stewart, D. E. (2012). Clinical Practice: Depression During Pregnancy. Obstetric Anesthesia Digest, 32(4), 208-209.