El efecto placebo y los antidepresivos: aclarando conceptos

Autor: Dr. Flavio Guzmán
Médico Psiquiatra
Cátedra de Farmacología y Neurociencias
Universidad de Mendoza
Argentina
 

En luz a un metaanálisis publicado en 1998 (Kirsch), se planteó una demanda por parte de la comunidad en torno a saber si la respuesta a los antidepresivos está causada por un efecto farmacológico específico o “simplemente” por un efecto placebo.

Para los profesionales de la salud mental esta situación presenta dos aristas. Primero, puede ser visto como un desafío a la intervención farmacológica, es decir es un dato que afecta a la decisión de prescribir un fármaco, dado que pone en duda la eficacia del mismo. Sin embargo, por otro lado  el efecto placebo puede verse como una herramienta más con el potencial de ayudar en la mejoría del paciente.

El problema: la respuesta creciente a placebo en ensayos clínicos de antidepresivos

En los ensayos clínicos de antidepresivos, la respuesta media a placebo es del 31%, comparada a una respuesta media de medicación del 50%. El dato interesante es que la respuesta a placebo ha crecido a una tasa del 7% por década en los últimos 30 años (Walsh, 2002).

Una alta respuesta a placebo reduce las diferencias tratamiento-placebo, lo que lleva a los investigadores a realizar modificaciones metodológicas (aumentar el número de sitios en donde se reclutan pacientes para aumentar la muestra). Estas modificaciones a su vez corren el riesgo de aumentar los errores de medición, lo que a su vez dificulta que se demuestre un beneficio estadísticamente significativo del fármaco en estudio por sobre placebo.

Consecuentemente, la diferencia promedio de puntaje en la escala Hamilton para depresión (HAM-D) estaba en un valor de 6 puntos en 1982. Para el año 2008, esta diferencia se había reducido a 3 puntos.

Si bien en algún momento se creyó que los efectos terapéuticos de la expectativa y el contacto con personal de la salud eran transitorios, datos más recientes muestran que el 75% de los respondedores a placebo se mantienen bien durante la fase de continuación del tratamiento (Khan, 2008).

Factores que contribuyen a la respuesta a placebo

Sesgo de expectativas

Existen dos enfoques teóricos acerca de los mecanismos de placebo: expectativas y condicionamiento clásico.

La teoría de la expectativas postula que los tratamientos con placebo producen una expectativa positiva consciente de mejoría, finalmente ésta sería la responsable del cambio en los síntomas del paciente.

En el experimento original de Pavlov, el perro salivaba frente al sonido de una campana aunque no hubiese comida, ya que había sido previamente condicionado a esperar comida al asociar el alimento con la campana. La comida es el estímulo no condicionado, la salivación debido a la comida es la respuesta no condicionada, la campana el estímulo condicionado y la salivación secundaria al sonido de la campana es la respuesta condicionada.

Los teóricos del condicionamiento sostienen que la respuesta a placebo representa un tipo de aprendizaje no consciente en el cual un individuo asocia mejoría de síntomas (respuesta no condicionada) con un estímulo neutro tal como pastillas, profesionales de la salud (estímulo condicionado), lo cual sería capaz de lograr un efecto terapéutico (respuesta condicionada).

En general, la expectativa consciente y el condicionamiento no consciente contribuyen al efecto placebo observado en ensayos farmacológicos. Sin embargo, dada la importancia de la información verbal y el hecho que se ve el efecto placebo en pacientes vírgenes de tratamiento, la mayor parte de los estudios empíricos acerca del mecanismo del efecto placebo se han focalizado en las expectativas del paciente.

Khan y cols (Khan, 2004) reportaron que el número de ramas (treatment arms) en un estudio estaba negativamente correlacionado con el “éxito” de un estudio, definiendo a éste como el hallazgo de una diferencia significativa entre fármaco y placebo. Un mayor número de ramas aumenta la probabilidad de recibir la medicación activa, lo que puede aumentar las expectativas del paciente y generar mayores tasas de respuesta a placebo. Los pacientes en ensayos comparativos saben que tienen un 100% de probabilidades de recibir una medicación activa, lo que puede aumentar su expectativa de mejoría, llevando a un efecto placebo potenciado y mayor respuesta a antidepresivo.

Contexto terapéutico

Un estudio realizado con adolescentes (Rutherford, 2011) demostró que uno de los factores que influyó en la respuesta al tratamiento fue la frecuencia de contacto terapéutico: este grupo de pacientes mostró mayor respuesta a medida que el número de visitas aumentaba.

En un ensayo clínico de antidepresivos, los pacientes que sufren de aislamiento social y niveles disminuidos de actividad entran en un nuevo ambiente de interacciones sociales que puede resultar activante. Interactúan con coordinadores y profesionales, reciben prolongadas evaluaciones clínicas por profesionales altamente entrenados y reciben psicoeducación. Este contacto intenso puede contrastarse con lo que sucede con los pacientes tratados de forma ambulatoria en la comunidad.

Existe evidencia considerable que apoya la efectividad terapéutica de estas intervenciones. La actitud optimista del médico, comparada con una actitud neutra o pesimista está asociada a mejorías clínicas en enfermedades tan diversas como dolor, hipertensión y obesidad.

Los aspectos físicos del tratamiento tales como el régimen de dosificación, el color de los comprimidos y la sofisticación tecnológica de los procedimientos también pueden influir en la respuesta al tratamiento.

Una estrategia para atenuar los efectos basados en expectativas ha sido llevar a cabo períodos de introducción (lead-in periods) de ciego simple. Éstos tienen como objetivo identificar  y excluir a participantes cuyos síntomas responden rápidamente a placebo. Múltiples análisis han determinado que estos períodos de introducción no han sido efectivos en reducir la respuesta a placebo o aumentar la detección de diferencias (Stein, 2006). Sin embargo, un estudio sugiere que períodos de introducción doble ciego, en el cual el personal del estudio desconoce el período de introducción, podrían ser más efectivos (Trivedi, 1994).

Factores relacionados a la medición que contribuyen a la respuesta placebo

Regresión a la media

De acuerdo a este concepto estadístico, si un resultado inicial es extremo y el test se repite, estadísticamente existe una mayor probabilidad que el segundo resultado sea más cercano a la media en lugar de ser más extremo que el primer resultado.

Generalmente los pacientes depresivos con compromiso significativo (puntajes en escalas de depresión por encima de un punto de corte) son los que ingresan a un estudio. Al seguimiento es más probable que muestren mejoría (puntajes en escalas más cercanos a la media que el primer valor) que empeoramiento, debido a regresión a la media (McDonald, 1983).

Fuentes de sesgo

El sesgo de los evaluadores sucede cuando el puntaje en las escalas está influido por creencias y motivaciones en relación a los tratamientos en estudio. Por ejemplo, los evaluadores clínicos típicamente perciben mayores cambios en la sintomatología que los percibidos por los pacientes, posiblemente esto refleja un entusiasmo excesivo por detectar efectos del tratamiento bajo estudio.

Por otro lado, puede existir un sesgo por parte del paciente en relación a cómo reporta los síntomas en las escalas auto administradas. Esto sucede cuando los pacientes eligen  la respuesta que es más socialmente deseable. El “efecto Hawthorne” es un fenómeno relacionado: los sujetos en un experimento mejoran o modifican el aspecto de su comportamiento simplemente porque saben que están siendo observados.

Características del paciente

Las investigaciones no han logrado identificar características consistentes en los sujetos que responden a placebo.  Aspectos como neuroticismo, sugestionabilidad, inteligencia, introversión y autoestima han sido estudiados, pero sin claro vínculo con la respuesta a placebo (Shapiro, 1979).

No obstante, uno de los hallazgos que sí ha sido replicado en los últimos años ha sido el hecho que la respuesta a placebo disminuye con puntajes altos de severidad de depresión.  Kirsch y Fournier (Kirsch, 2008; Fournier, 2010) describieron que la respuesta a placebo declina significativamente a medida que los vales de HAM-D aumentan (particularmente para valores por encima de 25).

Otros estudios muestran que los pacientes que sufren de episodios depresivos con síntomas psicóticos y episodios recurrentes tienen menores tasas de respuesta a placebo, al igual que los adultos mayores con depresión de comienzo antes de los 60 años.

Relación entre la respuesta a placebo y medicación activa en ensayos clínicos

Una pregunta importante en los tratamientos farmacológicos es cómo entender la contribución de la respuesta a placebo a la respuesta de medicación. “Respuesta a medicación” hace alusión a los cambios sintomáticos que ocurren en el grupo randomizado para recibir medicación. En contraste, el “efecto de la medicación” es el efecto fisiológico específico del fármaco en estudio en el trastorno al que apunta (por ejemplo, el efecto de la inhibición de la recaptación de serotonina en el trastorno depresivo mayor).

La respuesta a medicación representa una combinación de los efectos específicos del fármaco junto con los componentes de la respuesta a placebo (expectativas, efectos del contexto terapéutico, medición e historia natural). La forma más simple y común de entender esta combinación es asumir que los efectos de la medicación son aditivos a la respuesta placebo (la respuesta a placebo es la misma tanto en el grupo de medicación como en el randomizado a placebo).  En otras palabras, si la respuesta a placebo en un ensayo clínico es de 30% y la tasa de respuesta al fármaco es de 50%, los efectos específicos de la medicación corresponderían a 50%-30%= 20% de tasa de respuesta.

La lógica de los ensayos clínicos y su aplicación al tratamiento están basadas en esta “suposición de adición”. Es también posible que la mayor parte de la respuesta a medicación sea causada por un efecto específico sin ningún tipo de contribución de la respuesta a placebo. En este caso, el efecto de la medicación sería sustancialmente mayor que el cálculo basado en adición.

Para responder la pregunta de cómo los efectos de la medicación se combinan con las fuentes de respuesta a placebo, es necesario realizar estudios destinados a probar la suposición de adición en los ensayos clínicos de antidepresivos.

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