Niveles plasmáticos de antipsicóticos y adherencia al tratamiento

Jonathan Meyer, MD

Clinical Professor of Psychiatry
University of California, San Diego

• El nivel plasmático es el mejor proxy para la acción antipsicótica sobre el SNC
  • Detecta el incumplimiento
• Para los que no responden, los niveles pueden ayudar a determinar:
  • Punto de inutilidad
  • Problemas cinéticos o de adherencia
  • Necesidad de aumentar la dosis

Como lo mencioné antes, en ocasiones hay pacientes que no toman la medicación. Por supuesto, esto no le sucede a mis pacientes. Siempre son los pacientes de otra persona. Pero dicho esto, a menudo somos muy malos jueces sobre quién realmente toma sus fármacos incluso cuando someten a los pacientes a ensayos clínicos.

Entonces, esta es una paciente con esquizofrenia que sabe que está en un estudio. Y a menudo, hacen estos estudios con lo que se llama un MEMS cap. El MEMS cap es una tapa que tiene un chip electrónico dentro. Cada vez que la persona abre el frasco de pastillas, registra la fecha y la hora. Es un buen proxy para el cumplimiento. Se supone que si se toman la molestia de abrir el frasco de píldoras, quizás en realidad están tomando su píldora. Incluso cuando tiene pacientes en un estudio y les dice que vamos a considerarlos como que cumplen si toman sus medicamentos cinco días de siete, que es aproximadamente el 70%, el nivel real de cumplimiento fue de alrededor el 43%. Lo que significa que el 57% de los pacientes no cumplen a pesar de que están en un estudio y aunque están siendo observados. Pero, por supuesto, si le pregunta a los pacientes qué proporción de ustedes ha estado tomando realmente sus medicamentos cinco de siete días, el 95% dijo que habían cumplido. Y si se le pregunta al psiquiatra, su estimación de cumplimiento fue del 93%. Entonces, a menudo no tenemos idea de qué está pasando realmente con el paciente. A menudo suponemos que el paciente está tomando su fármaco simplemente porque se presenta a sus citas y vuelve a solicitar sus recetas. Y el hecho de que permanezca estable solo tiene que ver con las características biológicas de su enfermedad. Con cualquier nivel de cumplimiento o cualquier nivel de exposición a fármacos que estén experimentando, se mantienen estables.

El otro concepto importante es que muchas veces se considera que las personas son resistentes al tratamiento. Algo así como: ¡Guau! Le receté a este paciente 40 mg de olanzapina y vuelve de nuevo por sus recetas y estoy bastante seguro de que las está tomando porque todos mis pacientes cumplen. Bueno, ¿adivine qué? Tenemos excelente información de McCutcheon, fuera del Reino Unido, en la que analizaron a un grupo de 99 pacientes ambulatorios que los médicos consideraban resistentes al tratamiento. Y sorpresa, sorpresa. Más de un tercio tenía niveles plasmáticos subterapéuticos y una buena parte de ellos realmente tenían niveles plasmáticos indetectables.

Entonces uno dice vale, está bien. Me gustaría ver qué está sucediendo con mi paciente. ¿Cómo puedo tener una idea general sobre si están tomando su fármaco? Bueno, la forma de entender esto para las personas con fármacos orales es, al menos, obtener algunos números que relacionen una dosis oral con el nivel plasmático. Ahora, la suposición en esta tabla que le muestro para todos estos fármacos es que la persona es un metabolizador extenso, que no está con inductores con la única excepción de la clozapina en la que muestro el efecto del tabaquismo. Entonces, por ejemplo, tiene a alguien con 20 mg de aripiprazol al acostarse. Típicamente, obtenemos estos como puntos mínimos de 12 horas y usted lo ordena. Entonces, ¿qué resultado esperaría? Bueno, yo esperaría algo en el rango medio de 200 ng/mL. Y así, aquí vemos un nivel medio de alrededor de 230 con una gran desviación estándar. De nuevo, tiene que estar pendiente de las variaciones. Pero ciertamente si alguien tomaba 20 mg al día de aripiprazol y su nivel es 20, entonces sabe que no está tomando el fármaco.

Para la clozapina, debemos tener en cuenta el impacto del tabaquismo. Así que les doy información básica dependiendo si la persona es fumadora o no, y si son hombres o mujeres. Para el haloperidol, una buena relación a recordar es que 10 mg por día, otra vez administrados a la hora de acostarse, es decir que 10 mg qhs deberían generar un nivel plasmático mínimo de aproximadamente 7.8 ng/ml. Aquí también tenemos algunos otros.

Para la flufenazina, los datos son un poco irregulares y esto es lo mejor que se me ocurre. Para la olanzapina, los datos son mucho más sólidos. Puede ver que, para un no fumador, su nivel de plasma es aproximadamente dos veces su dosis oral. Entonces, si tuviera a alguien con 10 mg qhs (al acostarse), esperaría un nivel plasmático mínimo de 20. Por otro lado, si es fumador, se puede ver que la relación disminuye un poco.

Y como bien sabe, tenemos muchos fármacos sin considerar el cumplimiento y todo eso tiene múltiples posibilidades para los problemas cinéticos y la lurasidona es uno de ellos. Entonces la lurasidona como muchos de ustedes saben, pasa por P450 3A4. Y hay una cantidad de fármacos que inhiben e inducen esto. Puede ver que en realidad tiene una interacción significativa con inhibidores fuertes de 3A4 que aumentan el área bajo la curva (AUC) nueve veces. Y no puede usarlo con inhibidores potentes. Puede usarlo con inhibidores moderados donde solo aumenta dos veces. Por el contrario, los inductores potentes reducen los niveles plasmáticos en un 80% y solo está perdiendo el tiempo si trata de combinar lurasidona con, por ejemplo, carbamazepina o fenitoína. También hay un efecto con los alimentos también.

Y así, teniendo en cuenta todas estas complejidades y también hay algunas variaciones en la genética P450 3A4, la conclusión de los estudios de imágenes es que la ocupación D2 se correlaciona muy poco con la dosis de lurasidona, pero muy bien con el nivel plasmático de la parte activa. Y aquí hay un buen gráfico de Steven Potkin que ilustra esto.

Así que aquí tenemos solo un par de comentarios sobre cómo obtener los niveles de plasma. En general, la regla es administrar la mayor parte de su antipsicótico a la hora de acostarse idealmente, si es posible, y obtener sus niveles con un mínimo de 12 horas después de la dosis nocturna, por la mañana y antes de tomar cualquier medicamento. Incluso entre pacientes que cumplen, a menudo puede ver niveles que fluctúan hasta en un 30%. Cambios más allá de esto probablemente, especialmente si ve esto repetidamente donde varían bastante, se deban a la falta de cumplimiento o tal vez a un nuevo problema cinético. Pero suponiendo que no hayan cambiado sus otros medicamentos o hábitos, casi con certeza se debe a la falta de cumplimiento. Por lo tanto, si observa niveles varían en un 50% o más, probablemente haya un problema de cumplimiento, una vez más asumiendo que los niveles se obtienen a la misma hora de la mañana. Por supuesto, siempre debe tener en cuenta que hay metabolizadores ultrarrápidos o personas que inducen, digamos, 1A2 al fumar y debe estar consciente de esto. Y nuevamente, muchas personas simplemente no cumplen. Entonces, debe entender que esta es la naturaleza del juego cuando trata a personas con enfermedades mentales crónicas graves.

El otro punto que quiero mencionar aquí es que los rangos de referencia de laboratorio son idiosincrásicos en el mejor de los casos. Y simplemente porque su laboratorio diga que 20 ng/ml es el nivel más alto de haloperidol que se supone debe prescribir, esto no está confirmado en la literatura. Y luego digo que hemos publicado datos sobre personas que toleran niveles de hasta 30 y hay personas que toleran niveles aún más altos. Entonces, la mejor manera de usar rangos de laboratorio para antipsicóticos es observar el número más bajo, es decir, el umbral de respuesta. Esos son datos probablemente bastante buenos. Los números superiores generalmente se basan en solo algunas lecturas idiosincrásicas de la literatura.

Y el concepto más importante es, digamos, que el laboratorio dice que el límite superior de clozapina es de 700 pero su paciente ha estado recibiendo una dosis estable durante años y su nivel plasmático es de 850. No reduzca las dosis de manera refleja simplemente porque el nivel plasmático del paciente excede el rango del laboratorio. Los antipsicóticos tienen un margen de seguridad mucho más amplio que los medicamentos como el litio o los anticonvulsivos. A menudo, obtendremos consultas en el hospital estatal para pacientes. Y dicen, hey, esta persona está estable pero su nivel de clozapina es 1000. ¿Qué debería hacer? Lo más importante es documentar que el paciente tolera este nivel en particular y luego volver a verificarlo. Ocasionalmente, hay errores de laboratorio. Pero si vuelve a 1000 nuevamente de forma repetida, puede decir, está bien, esto es lo que esta persona necesita para estar estable y no muestra efectos adversos. Pero la reducción rápida de dosis probablemente desestabilizará a su paciente y es probable que el paciente necesite ese nivel para responder.

Ahora, si el nivel es excesivamente alto, obtiene un nivel de haloperidol en plasma de 54, generalmente lo que decimos es que tal vez no necesite un nivel mucho más allá de 30, pero no reduzca su dosis a la mitad. Existe un concepto de lo que se llama psicosis súper sensible en el que los pacientes expuestos a bloqueos muy altos D2 se desestabilizan cuando se quita ese bloqueo D2 rápidamente. Muy a menudo en esos pacientes, diremos que se reduzca el haloperidol lentamente en no más de un 5% por mes. La idea es que usted no desea desenmascarar su psicosis de una manera en que pueda desenmascarar la discinesia tardía, si le quita un antipsicótico demasiado rápido.

Entonces, los puntos clave, una vez más, el nivel plasmático es el mejor proxy para la acción antipsicótica del SNC. Obtener los niveles durante períodos de estabilidad a menudo puede ayudar a detectar el incumplimiento. Y para los que no responden, los niveles pueden ser útiles por tres razones: para ver si ha llegado al punto de inutilidad, para ver si hay problemas cinéticos o de cumplimiento que conducen a niveles subterapéuticos, y lo más importante, para saber si tiene espacio para aumentar más la dosis.

Referencias

1. Byerly M, et al. Psychiatric Services 2007; 58:844–847.
2. McCutcheon R, et al. Antipsychotic plasma levels in the assessment of poor treatment response in schizophrenia. Acta Psychiatrica Scandinavica 2018; 137:39-46.
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5. Potkin SG, et al. D2 receptor occupancy following lurasidone treatment in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder.  CNS Spectrums 2014; 19(2):176-81.
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