Inicio y optimización de la clozapina

Brian J. Miller, M.D., Ph.D., M.P.H.

Profesor de psiquiatría,
Medical College of Georgia at Augusta University, 
Augusta, Georgia

• El principio básico de la titulación de la clozapina es empezar con una dosis baja y continuar lentamente.
• La dosis objetivo promedio de clozapina es de 400 mg/día.
• Los niveles en sangre pueden ayudar a guiar la titulación de la clozapina.
• No disminuir el antipsicótico previo al cambio a clozapina hasta alcanzar una dosis de 100 mg/día a 200 mg/día de clozapina.

A continuación, hablaremos sobre cómo iniciar y optimizar la clozapina.

Entonces, ¿cómo titulamos la clozapina?

Primero, revisemos las pautas del fabricante, que recomiendan utilizar una dosis inicial de 12,5 mg una o dos veces al día.

Si es bien tolerada, la dosis se aumenta de 25 mg/día a 50 mg/día, hasta alcanzar una dosis objetivo de 300 mg/día a 450 mg/día al final de la segunda semana.

Los posteriores incrementos de dosis no deben realizarse más de una o dos veces por semana, sin superar un cambio de 100 mg.

Las guías recomiendan una titulación cautelosa y la posibilidad de dividir la dosis para minimizar los riesgos de efectos adversos, como hipotensión ortostática, convulsiones y sedación.

La dosis máxima diaria de clozapina es de 900 mg/día.

En contraste con otros psicofármacos, que a veces se administran sin indicación aprobada en dosis superiores a las dosis máximas establecidas por la FDA, sostengo firmemente que 900 mg/día es el límite máximo de la dosis de clozapina y, en mi caso, nunca supero los 900 mg/día.

Es importante mencionar que, si se interrumpe el tratamiento con clozapina durante dos o tres días, durante 48 horas o 72 horas, se recomienda reiniciar la titulación.

En mi opinión, el motivo más frecuente de la interrupción del tratamiento es que los pacientes no pueden hacerse la extracción de sangre y, por tanto, la farmacia no les dispensa el fármaco.

Esto suele ocurrir cuando la extracción de sangre coincide con un fin de semana o un día festivo.

Contamos con varias opciones para resolver este problema.

La primera, es que el nuevo sistema REMS para la clozapina permite una opción, a criterio del médico, en la que el formulario del estado del paciente puede completarse incluso sin contar con la extracción de sangre, por ejemplo, un paciente que está estable desde hace tiempo con clozapina y no pudo hacerse los análisis porque su día habitual de extracción de sangre cayó en un día festivo durante la semana. Esta opción, a criterio del médico, puede permitir que el paciente reciba el fármaco y se haga los análisis de sangre lo antes posible.

La otra opción, si surge algún problema con la extracción de sangre, es aconsejar a los pacientes que, los fines de semana o días festivos, pueden acudir a un servicio de urgencias local solamente para les extraigan sangre y no tengan que esperar horas en el triaje.

Al menos, nuestro servicio de urgencias está preparado para que, si los pacientes necesitan una extracción de sangre para monitorización terapéutica en fin de semana o día festivo, puedan, en caso de necesidad, acudir sólo para la extracción de sangre.

Entonces, ¿cuál es la velocidad de titulación de la clozapina?

Compartiré con ustedes algunas de las estrategias habituales de titulación que utilizo. Utilizo diferentes estrategias dependiendo de si el paciente está hospitalizado o si es ambulatorio. Debido a la extensa monitorización en las unidades de pacientes hospitalizados, tendemos a titular la clozapina con mayor rapidez.

En el caso de los pacientes hospitalizados, empiezo con 25 mg/día de clozapina el primer día y luego aumento 25 mg/día hasta el cuarto día, de modo que, al cuarto día, el paciente toma 100 mg/día.

Una vez que alcanzamos los 100 mg/día, vamos aumentando la dosis de clozapina en 50 mg/día.

Podemos mantener una dosis determinada durante un día o incluso dos días más en función de la tolerabilidad.

Normalmente al inicio del tratamiento dividimos las dosis, pero es importante tener en cuenta que, si el paciente presenta una sedación significativa, podemos optar por unificar la toma del fármaco al acostarse, incluso en los primeros días.

La finalización de la titulación de la clozapina se basa en la respuesta sintomática o las en dificultades en la tolerabilidad que limitan la titulación como la sedación, el ortostatismo o la taquicardia, de lo contrario, continuaremos titulando la clozapina basándonos en la respuesta sintomática, hasta que consigamos una remisión casi completa o, con suerte, completa, especialmente de los síntomas positivos.

Por el contrario, en pacientes ambulatorios, en lugar de aumentar inicialmente 25 mg por día, en algunos casos se puede titular más rápidamente, pero en general, considero que es más fácil para los pacientes y las familias aumentar esta dosis semanalmente.

Por lo tanto, la primera semana empiezo con 25 mg, la segunda continúo con 50 mg, la tercera con 75 mg y la cuarta con 100 mg.

Al igual que en los pacientes hospitalizados, en los ambulatorios, después de alcanzar una dosis de 100 mg/día, aumentamos la dosis en 50 mg/día.

Veamos algunas perlas psicofarmacológicas sobre la clozapina.

La clozapina se metaboliza en su metabolito activo, norclozapina, principalmente por el citocromo P450 CYP1A2, pero también por el 3A4.

En consecuencia, los pacientes que son metabolizadores ultrarrápidos del CYP1A2 o los tabaquistas, lo cual aumenta la actividad del CYP1A2, pueden presentar niveles sanguíneos más bajos de clozapina, incluso con las dosis más altas.

Por el contrario, es importante señalar que el antidepresivo fluvoxamina es un potente inhibidor tanto del CYP1A2 como del 3A4 y, por lo tanto, puede aumentar los niveles de clozapina en sangre en un 500 %.

Entonces, ¿cuál es la dosis objetivo de clozapina?

Si bien no se determinaron niveles terapéuticos específicos, se dispone de niveles sanguíneos de clozapina, siendo el rango de referencia habitual para este fármaco un nivel superior a 350 ng/ml.

También podemos obtener niveles del metabolito activo norclozapina, siendo el rango de referencia total para la suma de clozapina y norclozapina un nivel superior a 450 ng/ml.

Lo que observamos es que, los pacientes que toman una dosis de al menos 400 mg/día de clozapina durante cuatro semanas, tienen más probabilidades de tener una respuesta terapéutica significativa a la clozapina cuando el nivel total de clozapina más norclozapina es superior a 450 ng/ml.

Sin embargo, los pacientes presentan una gran variación tanto en su respuesta sintomática a la clozapina como en los efectos adversos.

Lo que observamos es que, en pacientes con psicosis resistente al tratamiento, la dosis final promedio es de alrededor de 400 mg/día, pero el rango habitual de respuesta varía entre 300 mg/día y 900 mg/día. En mi opinión, entre 300 mg/día y 600 mg/día es una dosis intermedia de clozapina; una dosis baja de clozapina, a la que algunos pacientes responden, es un dosis inferior a 300 mg/día; y luego tenemos otros pacientes que necesitan dosis más altas de clozapina, entre 600 mg/día y 900 mg/día, para obtener una respuesta adecuada.

Una perla importante aquí es qué hacemos con el antipsicótico previo al inicio del tratamiento con clozapina.

Realmente disponemos de poca evidencia para orientarnos en cómo suspender el antipsicótico previo al cambio a clozapina. Considero que, a menos que haya una necesidad urgente debido a un efecto adverso grave, es habitual empezar a disminuir el antipsicótico previo a la clozapina cuando alcanzamos una dosis de clozapina de entre 100 mg/día y 200 mg/día. Esta es la estrategia que utilizo en mi práctica clínica.

Dicho esto, la dosis del antipsicótico previo al cambio puede disminuirse en función de la respuesta clínica a la clozapina.

Por lo tanto, si el paciente mejora rápidamente, podríamos reducir el antipsicótico previo más pronto o más rápido.

Una estrategia es reducir la dosis del antipsicótico previo al cambio a clozapina en aproximadamente una cuarta parte una o dos veces por semana, por lo general, una vez por semana en pacientes ambulatorios y dos veces por semana en pacientes hospitalizados. Así que, nuevamente, la velocidad de la reducción puede estar influenciada por el entorno clínico.

No obstante, mi regla general es que, buscaré disminuir la dosis del antipsicótico previo al cambio en un 25 % por semana. Entonces, si el paciente está tomando 20 mg/día de un antipsicótico en particular, en el transcurso de cuatro semanas reduciré la dosis de 15 mg/día a 10 mg/día, luego a 5 mg/día y finalmente suspenderé el fármaco.

Puntos clave. El principio básico de la titulación de la clozapina es empezar con una dosis baja y continuar lentamente, aunque puede ser titulada más rápidamente en pacientes hospitalizados.

La dosis objetivo promedio de clozapina es de 400 mg/día.

Los niveles en sangre pueden ayudar a guiar nuestra titulación.

Recomiendo no disminuir el antipsicótico previo al cambio a clozapina hasta alcanzar una dosis de 100 mg/día a 200 mg/día de clozapina.

Referencias

• Freudenreich, O., McEvoy, J., Marder, S., & Hermann, R. (2015). Guidelines for prescribing clozapine in schizophrenia. UpToDate: Topic, 14772.
• Clozapine Product Manufacturers Group. (2021, August 15). What is the Clozapine REMS? https://www.newclozapinerems.com
• Jann, M. W., Grimsley, S. R., Gray, E. C., & Chang, W. (1993). Pharmacokinetics and pharmacodynamics of clozapine. Clinical Pharmacokinetics, 24(2), 161-176.
• Takeuchi, H., Lee, J., Fervaha, G., Foussias, G., Agid, O., & Remington, G. (2017). Switching to clozapine using immediate versus gradual antipsychotic discontinuation: A pilot, double-blind, randomized controlled trial. The Journal of Clinical Psychiatry, 78(2), 223–228.