Mirtazapina: mecanismo de acción, indicaciones, efectos adversos, farmacocinética y posología

Autor: Dr. Flavio Guzmán

Mirtazapina (Remeron) es un antidepresivo noradrenérgico y serotoninérgico específico (en inglés NaSSA , Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressant). No tiene efectos sobre la recaptación de monoaminas.

Una característica destacable es su efecto antihistamínico (antagonista H1). Este efecto está vinculado a sedación y aumento de peso.

Mirtazapina se utiliza frecuentemente en los adultos mayores. En este grupo de pacientes el insomnio y el bajo peso puede beneficiarse de la sedación y el aumento de peso inducidos por este fármaco.

No tiene interacciones farmacocinéticas ni farmacodinámicas significativas. Esto hace de mirtazapina un fármaco atractivo para su uso en combinación con otros antidepresivos.

Mirtazapina es un antidepresivo noradrenérgico y serotoninérgico específico, que no tiene efectos como inhibidor de la recaptación de monoaminas.

Una característica importante es su efecto como antagonista de los receptores de histamina H1, como consecuencia de esto, puede causar sedación y aumento de peso.
Mirtazapina se usa frecuentemente en adultos mayores. En este grupo de pacientes, quienes paceden insomnio y bajo peso podrían beneficiarse de la sedación y del aumento de peso.

Mirtazapina no tiene interacciones significativas con otros medicamentos, esto hace que sea un fármaco atractivo para uso en combinación con otros antidepresivos como un agente de potenciación.

 

Farmacología y mecanismo de acción

 

La farmacología de mirtazapina es diferente de la de los ISRS, IRSN o tricíclicos.

Lo que la hace sustancialmente diferente es el hecho que no tiene propiedades de inhibición de la recaptación de monoaminas. Sin embargo, es un antidepresivo serotoninérgico y noradrenérgico, esto es debido al bloqueo de los receptores que modulan la liberación de estos neurotransmisores.

En cuanto a su perfil de unión, mirtazapina es sobre todo un antagonista. Los receptores implicados incluyen: alfa 2, histamina 1, y receptores de serotonina 5HT2A, 5HT2C y 5HT3.

En las siguientes diapositivas veremos como mirtazapina potencia la actividad serotoninérgica y noradrenérgica a través del bloqueo de los receptores alfa 2.

 

Como ya he mencionado, mirtazapina es un antagonista alfa 2. Bloquea los autorreceptores alfa 2 en las neuronas noradrenérgicas y los heterorreceptores alfa 2 en las neuronas serotoninérgicas.

 

Podemos ver en la imagen de la izquierda cómo mirtazapina bloquea los autorreceptores alfa 2 presinápticos en una neurona noradrenérgica.

¿Qué efecto tiene esto? Normalmente, la activación de los receptores alfa 2 desencadena señales inhibitorias que reducen la liberación de noradrenalina; si esta señal se desactiva, entonces la neurona noradrenérgica pierde su inhibición.

Esto significa que cuando mirtazapina bloquea los receptores alfa 2 bloquea la señal inhibitoria, lo que aumenta la liberación de noradrenalina en la hendidura sináptica.

 

Veamos ahora los heterreceptores alfa 2.  La mirtazapina bloquea los receptores alfa 2 somatodendríticos en las neuronas serotoninérgicas. Las neuronas serotoninérgicas también son inhibidas por los receptores alfa 2, estos receptores se encuentran ubicados en la región somatodendrítica. Tal como muestra la imagen derecha, en el rafe dorsal, podemos encontrar un número significativo de neuronas serotoninérgicas.

Existen proyecciones serotoninérgicas del rafe dorsal hacia la corteza.

Así que, ¿cuál es el efecto del bloqueo de los heterorreceptores alfa 2 ? La mirtazapina desinhibe las neuronas serotoninérgicas en el rafe dorsal, produciendo un aumento de la liberación de serotonina en la corteza.

 

Este antidepresivo bloquea los receptores de serotonina 5HT3. La activación de los receptores 5HT3 en la zona quimiorreceptora gatillo está vinculada a náuseas y vómitos. El antagonismo 5HT3 puede ser beneficioso en los pacientes con cáncer que sufren de náuseas y vómitos asociados con la quimioterapia.

 

Mirtazapina es también antagonista de los receptores 5HT2A y 5HT2C. El bloqueo de los receptores 5HT2C se ha relacionado con efectos antidepresivos.

 

Indicaciones

 

Mirtazapina fue aprobada por la FDA en 1996 para el tratamiento del trastorno depresivo mayor, en un rango de dosificación que va desde los 15 hasta los 45 mg/día. En algunos países europeos la dosis máxima de mirtazapina aprobada es de 60 mg/día.

 

Mirtazapina también se utiliza como agente de potenciación.

Es relativamente fácil de combinar con otros antidepresivos; la combinación de mirtazapina y venlafaxina se ha denominado “Combustible para cohetes de California“. Ya que no posee actividad sobre la recaptación de monoaminas tiene un mecanismo de acción complementario con los ISRS e IRSN.

Entonces, ¿cuál es la evidencia que sustenta su uso como agente potenciador? El estudio STAR*D mostró que la combinación venlafaxina-mirtazapina superó a tranilcipromina. Sin embargo, este hallazgo no fue estadísticamente significativo.

Una serie de casos de 32 pacientes estudió la combinación venlafaxina-mirtazapina, midiendo la tasa de respuesta mediante la escala CGI. El 44% de los pacientes respondió a las 4 semanas, mientras que el 50% respondió a las 8 semanas.

Por lo tanto, como conclusión, a pesar que la combinación de mirtazapina con venlafaxina tenga sentido farmacológico, la evidencia se limita a los reportes de casos. Por lo que su uso queda librado al juicio clínico del prescriptor.

 

Mirtazapina está aprobada sólo para el tratamiento de la depresión.
Hay estudios que avalan su uso en los trastornos de ansiedad tales como el trastorno de pánico, el trastorno de ansiedad generalizada y el trastorno de ansiedad social.

Ensayos aleatorizados controlados con placebo, de pequeño tamaño, apoyan el uso de mirtazapina como complemento de los antipsicóticos para el tratamiento de los síntomas negativos de la esquizofrenia.

Por otro lado, el mecanismo de acción de los fármacos antieméticos involucra el antagonismo 5HT3. Mirtazapina es una interesante opción para los pacientes deprimidos que sufren de náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia.

Debido a sus propiedades antagonistas de los receptores de histamina 1, mirtazapina a veces se utiliza para el tratamiento del insomnio. Debemos tener en cuenta que mirtazapina puede ser útil en pacientes deprimidos con insomnio, pero no debe ser usada como tratamiento primario para el insomnio sin depresión.

 

Farmacocinética

 

 

Mirtazapina tiene una vida media de 20 a 40 horas. No tiene metabolitos activos y no inhibe significativamente ninguna isoenzima CYP450. Se metaboliza mediante tres isoenzimas CYP450: 1A2, 2D6 y 3A4. No tiene interacciones farmacológicas significativas, lo que la hace atractiva para su uso en combinación con otros antidepresivos.

 

Efectos adversos

 

Como vimos en la sección de mecanismo de acción, mirtazapina es un antagonista de los receptores de histamina 1. Los efectos antihistamínicos se encuentran entre las características más destacables de mirtazapina. El bloqueo de los receptores de histamina 1 está relacionado con sedación, aumento del apetito y aumento de peso y sequedad bucal.

Respecto a la sedación: este efecto puede aparecer en hasta el 50% de los pacientes durante la primera semana de tratamiento.

Respecto al aumento del apetito y la ganancia de peso: esto puede ocurrir en el 15-25% de los pacientes. Los antidepresivos tricíclicos, paroxetina y mirtazapina están fuertemente asociados con un riesgo aumentado de ganancia de peso.

En los estudios previos a la comercialización hubo reportes de tres casos de agranulocitosis; esto se refleja en una advertencia en el prospecto del producto, pero no se ha establecido una relación definitiva.

 

Mirtazapina tiene algunas ventajas en términos de su perfil de efectos adversos. En comparación con los ISRS o los IRSN, mirtazapina se asoció con una frecuencia significativamente menor de disfunción sexual , trastornos gastrointestinales e insomnio.

 

Posología

 

Mirtazapina está disponible en comprimidos ranurados y comprimidos bucodispersables.

Comprimidos ranurados de 15, 30 y 45 mg. Comprimidos bucodispersables de 15, 30 y 45 mg.

 

El rango de dosificación de mirtazapina es de 15 a 45 mg/día. La dosis inicial recomendada es de 15 mg/día. Debido a las propiedades sedativas se administra preferentemente por la noche, antes de dormir.

Si el paciente no responde, el fabricante recomienda aumentar la dosis hasta un máximo de 45 mg/día. Los incrementos de dosis no deben hacerse a intervalos menores de 1 a 2 semanas.

 

Los puntos clave de esta presentación son los siguientes:

• El mecanismo de acción de mirtazapina involucra el bloqueo de los receptores alfa 2, 5HT2A, 5HT2C y 5HT3.
• Está aprobada por la FDA sólo para la depresión, pero existe evidencia de su eficacia para los trastornos de ansiedad y los síntomas negativos de la esquizofrenia.
• Se puede utilizar como agente potenciador en combinación con venlafaxina.
• Los efectos adversos destacados incluyen sedación y aumento de peso.
• Se dosifica entre 15-45 mg/día.

 

Referencias

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