La farmacogenómica: ¿cómo se metabolizan los antidepresivos?

Simon Kung, M.D.

Profesor asociado de psiquiatría
Mayo Clinic

• Los antidepresivos se metabolizan por varios de los sistemas enzimáticos del P450. Usualmente hay más de una vía de metabolización.
• Las vías de metabolismo incluyen una vía principal y algunas secundarias.
• Los datos demuestran que los polimorfismos afectan los niveles de los fármacos en la sangre.

Ahora, hablaré sobre cómo se aplica esto a nuestros fármacos psiquiátricos.
Aquí muestro una tabla con los distintos fármacos que usamos en psiquiatría y cuáles son las enzimas que los metabolizan. Por ejemplo, la fluoxetina, la vortioxetina, la nortriptilina y la paroxetina son metabolizados normalmente por la 2D6. El citalopram, el escitalopram y la sertralina son metabolizados por la 2C19. La 3A4 es la enzima más grande en esta familia P450 y procesa muchos fármacos no psiquiátricos como los antibióticos. Algunos fármacos psiquiátricos como el vilazodone, el levomilnacipran y la selegilina se metabolizan por la 3A4. La mayoría de los antidepresivos tricíclicos como la nortriptilina, la amitriptilina, la desipramina, la imipramina y la clomipramina son metabolizados normalmente por la 2D6 y algunos por la 2C19.

Entonces hay algunas reglas generales u observaciones para la metabolización de los antidepresivos. Usualmente un fármaco tiene varias vías de metabolización, aunque una de ellas es la vía principal y las otras son secundarias. Algunas veces los metabolitos pueden ir por diversas vías. Las compañías farmacéuticas han notado esto y han producido fármacos que pueden eludir a la 2D6. Por ejemplo, la desvenlafaxina (Pristiq) elude a la 2D6. Pristiq es básicamente la forma activa de la venlafaxina, mejor conocida como Effexor.

A veces, nuestros antidepresivos pueden no solamente inhibir una enzima sino también ser metabolizados por ella. Por ejemplo, la fluoxetina y la paroxetina inhiben la 2D6. Entonces esto puede causar que una persona que sea metabolizadora normal de 2D6 se convierta en alguien que metaboliza un poco más lento de lo normal, o sea, que sea un metabolizador intermedio de 2D6. El antidepresivo fluvoxamina (Luvox) también inhibe varias vías de metabolización.

La siguiente diapositiva le muestra algunos ejemplos de las vías de metabolización. Por ejemplo, la paroxetina, que se conoce como Paxil, es metabolizada generalmente por la 2D6, pero también están involucradas las enzimas 3A4 y 1A2. De manera similar, la fluoxetina es principalmente metabolizada por la 2D6, pero hay otras vías de metabolización involucradas. Entonces la lección es que, si uno es deficiente en una de esas vías, no significa que sea algo catastrófico. Con frecuencia hay otras vías secundarias por las cuales los fármacos pueden ser metabolizados.

Hay algunos estudios que respaldan la idea de que distintos genes funcionales afectan los distintos niveles en la sangre. Hay uno en particular de 1998 que estudió la P450 2D6 y clasificó a los pacientes dependiendo si tenían ninguno, uno, dos o tres de los genes funcionales o incluso si había alguno con duplicación o que tuviera 13 de estos genes funcionales. Le dieron al paciente una dosis de 25 mg de nortriptilina que usualmente se metaboliza por la 2D6. Luego midieron el nivel en la sangre de la nortriptilina durante las siguientes 72 horas. Por supuesto, encontraron que si uno es un metabolizador ultrarrápido, es decir, que tiene 13 copias de este gen, en las siguientes 24 horas esa dosis de 25 mg básicamente desaparece. Si uno es una persona sin genes funcionales, tres días después aún se encuentra casi la mitad de esa dosis en su cuerpo. Y se dará cuenta que incluso si no hay genes funcionales, parte de este fármaco aún estaba siendo procesado.

Hay otro estudio por Kirchheiner de 2004. Ella revisó la literatura e hizo esta gráfica bien estructurada donde muestra que si usted es, por ejemplo, un metabolizador lento y toma nortriptilina, entonces debería tomar una dosis más baja. Ella da números específicos. Por ejemplo, debe hacer una reducción del 50% de la dosis si es metabolizador lento y está tomando nortriptilina. Esto se basa en la revisión de muchos estudios de la literatura.

Los puntos clave en esta sección son que los antidepresivos son metabolizados por varios de los sistemas enzimáticos del P450. Usualmente hay más de una vía de metabolización para un fármaco. Normalmente consiste en una vía principal y algunas secundarias. Hay evidencia y registros que apoyan la idea que los polimorfismos afectan los niveles de los fármacos en la sangre.

Referencias:

1. Hicks, J. K., Sangkuhl, K., Swen, J. J., Ellingrod, V. L., Müller, D. J., Shimoda, K., … & Dunnenberger, H. M. (2017). Clinical pharmacogenetics implementation consortium guideline (CPIC) for CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and dosing of tricyclic antidepressants: 2016 update. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 102(1), 37-44.
2. Dalén, P., Dahl, M. L., Ruiz, M. L. B., Nordin, J., & Bertilsson, L. (1998). 10‐Hydroxylation of nortriptyline in white persons with 0, 1, 2, 3, and 13 functional CYP2D6 genes. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 63(4), 444-452.
3. Kirchheiner, J., Nickchen, K., Bauer, M., Wong, M. L., Licinio, J., Roots, I., & Brockmöller, J. (2004). Pharmacogenetics of antidepressants and antipsychotics: the contribution of allelic variations to the phenotype of drug response. Molecular psychiatry, 9(5), 442.