El rol de la serotonina (5-HT) en impulsividad / agresión, ansiedad / estrés y cognición

Prof. David Nutt

Edmond J. Safra Professor of Neuropsychopharmacology
Imperial College London

Actualizado: 27 de octubre de 2018

 

  • Los ISRS reducen el estrés y la ansiedad probablemente a través del aumento de la estimulación del receptor 5-HT1A post-sináptico.
  • Existe evidencia que la 5-HT podría reducir la impulsividad y la agresión.
  • La 5-HT tiene efectos complejos en la cognición:
    • Puede producir sesgos cognitivos en la amígdala contra imágenes estresantes.
    • Puede promover la neurogénesis del hipocampo requerida en la codificación de la memoria.

 

Ahora pasamos al papel del 5-HT en la impulsividad, la agresión, la ansiedad y el estrés y la cognición.Podemos estudiar el sistema serotoninérgico usando diferentes herramientas. Uno de estos son los potentes liberadores de 5-HT de acción rápida, como MDMA (metilendioximetanfetamina). También podemos estudiar el receptor 2A utilizando drogas psicodélicas como la psilocibina y la dietilamida del ácido lisérgico o LSD. Y estos son agonistas del receptor 2A. Y estas sustancias pueden brindar información sobre la transmisión de la serotonina en el cerebro.

 


Aquí puede ver imágenes de muy alta resolución de la distribución de 5-HT1A y los receptores 5-HT2A en el cerebro. Hay una densidad mucho mayor del receptor 2A en las regiones corticales en comparación con el receptor 1A. El receptor 1A tiene una expresión particularmente alta en áreas como el hipocampo que es parte del sistema límbico.

 


Así que ahora me voy a enfocar en el receptor 2A que se ve en las imágenes y que tiene una densidad muy alta en la corteza, pero solo en las áreas de la corteza que están involucradas en el procesamiento cortical de alto nivel. Y estas áreas son corteza prefrontal, el giro cingulado y el giro cingulado posterior. Y esas son partes de los lóbulos temporales y parietales. De hecho, el receptor 5-HT2A es el predominante y el receptor 5-HT es el más abundante en la corteza. Tiene una distribución muy especial porque está altamente expresado en las células piramidales de la capa V en la corteza. Y estas son células piramidales particularmente importantes porque regulan la transmisión de información a través del cerebro.

 


El receptor 5-HT1A es muy diferente. Se expresa en gran medida en las neuronas serotoninérgicas, donde es un autorreceptor y regula la activación de esas neuronas. Entonces, se ve alta densidad de estos receptores en los núcleos del rafe dorsal y mediano. Esto da control homeostático sobre las tasas de activación de las neuronas 5-HT y así regula el flujo de salida de 5-HT en el cerebro anterior. Pero la mayoría de los receptores 5-HT1A se expresan postsinápticamente en muchas regiones del cerebro, pero particularmente en el sistema límbico en el hipocampo y partes de la corteza cerebral, como en el giro cingulado.

 


La 5-HT tiene muchas funciones en el cerebro, pero uno de los efectos conductuales más notables de la 5-HT es regular la impulsividad y la agresión. Sabemos que si reducimos la 5-HT en el cerebro al reducirle el precursor, el triptófano, aumentamos los comportamientos impulsivos y agresivos. Por el contrario, si les damos sustancias que libere más 5-HT, como la MDMA, reducimos la agresividad y la impulsividad. Y esto llevó a que estos compuestos se denominaran “serénicos” en el sentido de que hacen a la persona más serena porque la convierten en alguien esencialmente más en sintonía, menos irritable, menos molesto por las otras personas. Y esto, creemos, es porque la MDMA es un potente liberador de 5-HT.

 


Otro indicador del papel de la serotonina en la agresión y la impulsividad en nuestros estudios postmortem y estudios en personas vivas que analizan las concentraciones del metabolito de la serotonina 5-HIAA, ácido 5-hidroxiindolacético, bajos niveles de 5-HIAA, creemos que se deben a la disminución de niveles de 5-HT en el cerebro. Y las personas con baja 5-HIAA son más impulsivas. También son más agresivas y son más propensas a cometer suicidio. También en seres humanos normales, si declinamos el triptófano que podemos inducir simplemente a través de una dieta que produzca una disminución transitoria de la 5-HT central, este procedimiento aumenta la impulsividad y la agresión.

 


Existen buenas razones para creer que los efectos anti-agresión y anti-impulsividad de la serotonina están mediados por la señalización postsináptica del receptor 5-HT1A. Por lo tanto, creo que podemos inferir con seguridad que estos receptores postsinápticos tienen un papel en la reducción de los comportamientos agresivos e impulsivos si son estimulados por agonistas o si la serotonina en la sinapsis se potencia para estimularlos. Existen algunos indicadores clínicos sobre el papel de los fármacos de acción directa sobre la 5-HT1A en la reducción de la agresión. Por ejemplo, la buspirona agonista parcial se ha utilizado para reducir la ira en pacientes psiquiátricos. Otros compuestos, el eltoprazine, se desarrolló específicamente para reducir la agresión en personas con capacidades especiales de aprendizaje y resultó eficaz.

 


Al igual que la impulsividad y la agresión, la ansiedad puede ser modulada negativamente. Podemos disminuir la ansiedad mediante la estimulación del receptor 5-HT1A. Entonces, por ejemplo, con MDMA, pero más obviamente en la práctica clínica con ISRS durante varias semanas, podemos aumentar la serotonina, estimular esos receptores 1A postsinápticos en las regiones límbicas sensibles al estrés y reducir la ansiedad. Y es importante tener en cuenta que el receptor 5-HT1A aquí es un receptor inhibidor. Reduce la hiperactividad del sistema límbico y, por lo tanto, reduce la ansiedad. Esta explicación también nos ayuda a comprender por qué los fármacos como la buspirona, que son agonistas directos del receptor postsináptico 5-HT, también pueden tener efectos ansiolíticos.

 


La señalización del receptor 5-HT2A puede tener el efecto opuesto. Puede tener un componente ansiogénico particularmente en la fase temprana del uso de medicamentos como los psicodélicos. También creemos que puede haber factores de rasgos, factores biológicos como los polimorfismos de los receptores de estos receptores que pueden ser la base de los cambios en la personalidad o las variaciones de la personalidad en relación con la ansiedad y también a la tendencia a ser influenciado.

 


Pasando ahora al aprendizaje y la cognición: creemos que la estimulación de los receptores 5-HT1A postsinápticos generalmente se considera una propiedad deseable de los fármacos ansiolíticos y antidepresivos y creemos que el receptor postsináptico 5-HT1A es principal lugar de la acción de los ISRS. Y además de inhibir la hiperactividad del cerebro, este receptor también tiene un papel en la neurogénesis porque la serotonina en el hipocampo puede conducir a la liberación de BDNF, y a una mejor neurogénesis. Y eso puede conducir a una mejora en el aprendizaje y la cognición.

 


Por el contrario, se cree que la flexibilidad cognitiva está modulada por el receptor 5-HT2A. Y hay evidencia de que la estimulación del receptor 5-HT2A con agonistas como el LSD y psilocibina mejora la flexibilidad cognitiva y puede mejorar el pensamiento creativo. Por el contrario, si reducimos la serotonina y bloqueamos el receptor 5-HT2A, podemos obtener un deterioro de la flexibilidad cognitiva y creemos que esto se debe a la alteración o disminución de la actividad de base del receptor 5-HT1A.

 


Así que permítanme volver a examinar los puntos importantes en relación con la ansiedad, el estrés y la cognición. Entonces, la 5-HT tiene un papel importante en el estrés y la ansiedad. Y los ISRS los reducen considerablemente, probablemente a través del aumento de la estimulación postsináptica del receptor 5-HT causada por el aumento de los niveles de serotonina en la sinapsis. Existe evidencia, pero es menos fuerte que el 5-HT puede reducir la impulsividad y la agresión, y de nuevo parece que esta sea mediada a través de un receptor postsináptico 5HT1A que es estimulado. La 5-HT tiene efectos bastante complejos en la cognición. Puede producir un sesgo cognitivo en la amígdala que protege contra imágenes estresantes y también probablemente protege contra el pensamiento negativo, pero también puede promover la neurogénesis hipocampal y ésta puede mejorar la codificación de la memoria.

Referencias

  1. Bradbury S, Bird J, Colussi-Mas J, et al. (2013) Acquisition of MDMA self-administration: pharmacokinetic factors and MDMA-induced serotonin release. Addict Biol.
  2. Carhart-Harris RL, Kaelen M, Bolstridge M, et al. (2016. c) The paradoxical psychological effects of lysergic acid diethylamide (LSD). Psychol Med: 1–12.
  3. Lanzenberger R.R et al reduced serotonin-1a receptor binding in social anxiety disorder. Biol Psychiatry 2007;61:1081–1089
  4. Gross-Isseroff R, Salama D, Israeli M, et al. (1990) Autoradiographic analysis of age-dependent changes in serotonin 5-HT2 receptors of the human brain postmortem. Brain Res 519: 223–227.
  5. Hall H, Farde L, Halldin C, et al. (2000) Autoradiographic localization of 5-HT(2A) receptors in the human brain using [(3)H]M100907 and [(11)C]M100907. Synapse 38: 421–431.
  6. Pazos A, Probst A, Palacios JM. (1987) Serotonin receptors in the human brain–III. Autoradiographic mapping of serotonin-1 receptors. Neuroscience 21: 97–122.
  7. Varnas K, Halldin C, Hall H. (2004) Autoradiographic distribution of serotonin transporters and receptor subtypes in human brain. Hum Brain Mapp 22: 246–260.
  8. Beliveau V, Ganz M, Feng L, et al. (2016) A high-resolution in vivo atlas of the human brain’s serotonin system. J Neurosci 37:120–128.
  9. Weber ET, Andrade R. (2010) Htr2a gene and 5-HT(2A) receptor expression in the cerebral cortex studied using genetically modified mice. Front Neurosci 4.
  10. The image is adapted from (Beliveau V, Ganz M, Feng L, et al. (2016) A high-resolution in vivo atlas of the human brain’s serotonin system. J Neurosci 37:120–128.) and published in Carhart-Harris RL, Nutt DJ Serotonin and brain function: a tale of two receptors Psychopharmacol. 2017 Sep; 31(9): 1091–1120.
  11. Lanfumey L, Hamon M. (2000) Central 5-HT(1A) receptors: regional distribution and functional characteristics. Nucl Med Biol 27: 429–435.
  12. Olivier B, Mos J. (1990) Serenics, serotonin and aggression. Prog Clin Biol Res 361:203–30
  13. Audero E, Mlinar B, Baccini G, et al. (2013) Suppression of serotonin neuron firing increases aggression in mice. J Neurosci 33: 8678–8688.
  14. Brown GL, Goodwin FK, Ballenger JC, et al. (1979) Aggression in humans correlates with cerebrospinal fluid amine metabolites. Psychiatry Res 1: 131–139.
  15. Duke AA, Begue L, Bell R, et al. (2013) Revisiting the serotonin-aggression relation in humans: a meta-analysis. Psychol Bull 139: 1148–1172
  16. Fairbanks LA, Melega WP, Jorgensen MJ, et al. (2001) Social impulsivity inversely associated with CSF 5-HIAA and fluoxetine exposure in vervet monkeys. Neuropsychopharmacology 24: 370–378
  17. Brown GL, Linnoila MI. (1990) CSF serotonin metabolite (5-HIAA) studies in depression, impulsivity, and violence. J Clin Psychiatry 51 Suppl: 31–41; discussion 42-33.
  18. Asberg M, Traskman L, Thoren P. (1976) 5-HIAA in the cerebrospinal fluid. A biochemical suicide predictor? Arch Gen Psychiatry 33: 1193–1197.
  19. Dougherty DM, Moeller FG, Bjork JM, et al. (1999) Plasma L-tryptophan depletion and aggression. Adv Exp Med Biol 467: 57–65.
  20. Sanchez C, Hyttel J. (1994) Isolation-induced aggression in mice: effects of 5-hydroxytryptamine uptake inhibitors and involvement of postsynaptic 5-HT1A receptors. Eur J Pharmacol 264: 241–247.
  21. Schreiber R, De Vry J. (1993) 5-HT1A receptor ligands in animal models of anxiety, impulsivity and depression: multiple mechanisms of action? Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 17: 87–104.
  22. de Boer SF, Koolhaas JM. (2005) 5-HT1A and 5-HT1B receptor agonists and aggression: a pharmacological challenge of the serotonin deficiency hypothesis. Eur J Pharmacol 526: 125–139.
  23. Heisler LK, Chu HM, Brennan TJ, et al. (1998) Elevated anxiety and antidepressant-like responses in serotonin 5-HT1A receptor mutant mice. Proc Natl Acad Sci U S A 95: 15049–15054.
  24. Parks CL, Robinson PS, Sibille E, et al. (1998) Increased anxiety of mice lacking the serotonin1A receptor. Proc Natl Acad Sci U S A 95: 10734–10739.
  25. Bressa GM, Marini S, Gregori S. (1987) Serotonin S2 receptors blockage and generalized anxiety disorders. A double-blind study on ritanserin and lorazepam. Int J Clin Pharmacol Res 7: 111–119.
  26. Carhart-Harris RL, Erritzoe D, Williams T, et al. (2012. a) Neural correlates of the psychedelic state as determined by fMRI studies with psilocybin. Proc Natl Acad Sci U S A 109: 2138–2143.
  27. Carhart-Harris RL, Kaelen M, Whalley MG, et al. (2015. a) LSD enhances suggestibility in healthy volunteers. Psychopharmacology (Berl) 232: 785–794.
  28. Artigas F. (2015) Developments in the field of antidepressants, where do we go now? Eur Neuropsychopharmacol 25: 657–670.
  29. Artigas F. (2013. a) Future directions for serotonin and antidepressants. ACS Chem Neurosci 4: 5–8.
  30. Artigas F. (2015) Developments in the field of antidepressants, where do we go now? Eur Neuropsychopharmacol 25: 657–670
  31. Boulougouris V, Glennon JC, Robbins TW. (2008) Dissociable effects of selective 5-HT2A and 5-HT2C receptor antagonists on serial spatial reversal learning in rats. Neuropsychopharmacology 33: 2007–2019.
  32. Frecska E, More CE, Vargha A, et al. (2012) Enhancement of creative expression and entoptic phenomena as after-effects of repeated ayahuasca ceremonies. J Psychoactive Drugs 44: 191–199.
  33. Harman WW, McKim RH, Mogar RE, et al. (1966) Psychedelic agents in creative problem-solving: a pilot study. Psychol Rep 19: 211–227.

 

También puede acceder a la versión original en inglés “The Role of Serotonin (5-HT) in Impulsivity/Aggression, Anxiety/Stress and Cognition” 

Artículos relacionados:

,

Programa de actualización 2023 en psicofarmacología clínica

  • Formación y actualizaciones basadas en la evidencia, en español.
  • Un nuevo curso por mes: actualizaciones permanentes.
  • Docentes de Harvard, Yale, Oxford, etc.

Programa de actualización en psicofarmacología 2023-24

  • Acceda a certificación internacional por el ACCME de los EEUU.
  • Clases por docentes de Harvard, Oxford y Universidades de prestigio internacional.
  • Todos los meses recibirá una hora de formación continua.
  • Información exclusiva, no disponible en libros y textos de referencia en español.
laptop-Psicofarmacologia-

Curso gratuito: "ISRS: Lo Esencial"

Aprenda lo esencial de los ISRS con nuestro curso online gratuito.

Recibirá un módulo por semana:

  • Mecanismo de acción de los ISRS
  • Fluoxetina
  • Fluvoxamina
  • Paroxetina
  • Sertralina
  • Citalopram y escitalopram
Fluoxetina9