Mecanismo de acción de los ISRS

Autor: Dr. Flavio Guzmán

En este video estudiaremos el mecanismo de acción de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, o ISRS.

Vamos a dividir la presentación en tres partes. La primera es una vista general de la teoría monoaminérgica de la depresión y sus limitaciones.

En la segunda parte hablaremos de los efectos de la regulación en baja de los receptores 5HT1A. Finalizaremos con una descripción de la relación entre BDNF y depresión.

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¿Qué postula la teoría monoaminérgica de la depresión? Esta teoría postula que la depresión podría estar causada por una neurotransmisión serotonérgica y noradrenérgica deficitaria.

Los ISRS son farmacológicamente activos en sus sitios de acción a nivel celular inmediatamente. Si se bloquea la recaptación de serotonina, se produce un aumento en las concentraciones de este neurotransmisor a nivel de la hendidura sináptica.

El problema es que hay un hecho que representa una limitación importante a la teoría monoaminérgica: los efectos antidepresivos en general tienen un período de latencia de 2 a 4 semanas tras comenzar el tratamiento. La pregunta que se plantea entonces es, ¿Cómo podemos explicar la discrepancia entre la inhibición inmediata y los efectos clínicos?.

En las siguientes diapositivas vamos a estudiar la hipótesis que explicaría la latencia terapéutica de los antidepresivos.

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Vamos a ver el rol que juega la regulación en baja de los receptores 5HT1A en el mecanismo de acción de los ISRS.

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En esta imagen vamos a describir algunos datos importantes antes de comenzar con los efectos de los ISRS.

Aquí se muestra una neurona serotoninérgica

Se puede observar la región somatodendrítica, el axón y la terminal presináptica. También se puede observar una neurona postsináptica estimulada por la neurona serotoninérgica.

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El siguiente elemento a integrar para es el receptor 5HT1A. Existen 14 subtipos de receptores de serotonina, el receptor 5HT1A es uno de ellos.

Cuando uno de estos receptores es estimulado, inhibe la descarga de neuronas serotoninérgicas, esto significa que este tipo de receptor actúa como autoreceptor inhibitorio inhibiendo la actividad serotoninérgica.

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En esta imagen se pueden observar receptores 5HT1A expresados en la región somatodendrítica de una neurona serotoninérgica. Ésta es una representación esquemática para remarcar el rol de los receptores 5HT1A como autoreceptores inhibitorios.

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Éste es el transportador de serotonina, o SERT, un transportador de monoaminas. El SERT es una proteína de membrana que transporta la serotonina de los espacios sinápticos a las neuronas presinápticas.

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Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y otros antidepresivos bloquean el transportador SERT. El resultado es un aumento de la concentración de serotonina en el espacio sináptico.

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Si comparamos esta imagen con otra donde se muestra la región somatodendrítica, se puede observar la diferencia en cuanto a la concentración aumentada de serotonina. Ésto tiene implicancias en lo que refiere a la regulación de receptores 5HT1A.

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Este paso es clave en la explicación. ¿Por qué? Aquí se pueden ver los efectos de una concentración aumentada de serotonina.

Si se presta atención, hay una diferencia importante con la diapositiva anterior: hay menos receptores 5HT1A, esto significa que los receptores han sido regulados a la baja.

Como respuesta a la estimulación serotoninérgica, la neurona reduce el número de receptores 5HT1A, este fenómeno es conocido como downregulation, o regulación a la baja.

Debido a que éste fenómeno es mediado por mecanismos genómicos, la reducción del número de receptores no es inmediata, sucede en semanas.

Ésto ha sido propuesto como una explicación posible para la latencia de los efectos antidepresivos.

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Acá se pueden ver los efectos de la regulación a la baja de receptores 5HT1A. En la imagen el foco no está en la región somatodendrítica, sino en la neurona en general.

Debido a que hay menor cantidad de receptores 5HT1A expresados en la región somatodendrítica, la neurona se encuentra ahora desinhibida.

Como consecuencia, la tasa de disparo neuronal está aumentada. Esto posteriormente aumenta la liberación de serotonina en la hendidura sináptica, lo que estimula receptores postsinápticos serotoninérgicos.

En resumen, la inhibición de la recaptación de serotonina, aumenta su concentración, lo que produce una regulación a la baja de los receptores 5HT1A. Tras la reducción del  número de receptores 5HT1A la neurona queda desinhibida para liberar más serotonina hacia el espacio sináptico.

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En esta última parte revisaremos el role del BDNF en depresión

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La hipótesis neurotrófica de la depresión propone que la depresión está asociada con niveles reducidos de BDNF en el hipocampo. De esta manera, los antidepresivos reducen los síntomas depresivos, a la vez que aumentan los niveles de BDNF.

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Este diagrama muestra un modelo que superpone el grado de compromiso de plasticidad neuronal con la severidad clínica de la depresión. De acuerdo a este artículo por Lee y colaboradores, la conducta suicida podría ser consecuencia de un alto grado de alteración en la plasticidad neuronal.

Los tratamientos antidepresivos facilitan distintas formas de plasticidad neuronal, incluyendo la actividad del BDNF, ésta plasticidad podría estar vinculada a la respuesta antidepresiva.

Nota: esta es la versión en español del artículo “Mechanism of Action of SSRIs” publicado para nuestro sitio en inglés Psychopharmacology Institute

Referencias y lectura adicional

1. Stahl, S M. Stahl’s Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4th ed. New York: Cambrigde University Press; 2013
2. Lee BH, Kim YK. The roles of BDNF in the pathophysiology of major depression and in antidepressant treatment. Psychiatry investigation. 2010;7(4):231-5.