ISRS y riesgo de sangrado ¿Qué dice la evidencia?

James L. Levenson, M.D.

Virginia Commonwealth University

• Los ISRS ¿aumentan el riesgo de sangrado?
  • Existe un pequeño aumento del riesgo, pero el riesgo absoluto es muy pequeño, y no es clínicamente significativo en la mayoría de los pacientes.
• Se requiere escpecial cuidado en pacientes que:
  • padecen trombocitopenias o alteraciones plaquetarias
  • padecen coagulopatías
  • reciben múltiples antiagregantes plaquetarios

Nuestro siguiente tema, ¿cuánto riesgo de sangrado representan los ISRS?

Un metaanálisis reciente concluyó que el riesgo general de sangrado aumenta al menos un tercio, pero con un rango bastante amplio basado en la revisión de un gran número de estudios. Así que vamos a hablar sobre cuatro tipos diferentes de riesgo de sangrado y lo que sabemos hasta la fecha con respecto a los ISRS. ¿Aumentan los ISRS el riesgo de sangrado gastrointestinal, sangrado perioperatorio, sangrado posparto y sangrado cerebral o accidente cerebrovascular hemorrágico?

Entonces, primero, ¿aumentan los ISRS el riesgo de sangrado GI? Ha habido muchos estudios, pero todos son estudios retrospectivos o de cohortes. No son ensayos controlados aleatorizados y los datos son muy variados. Ha habido una serie de estudios que muestran un aumento relativamente grande en el riesgo relativo, al menos una duplicación. Hay un número igual de estudios que muestran un pequeño aumento en el riesgo relativo, por ejemplo, 1.3 veces el riesgo de sangrado gastrointestinal en pacientes que no reciben ISRS. Y, sin embargo, hay un número igual de estudios que no muestran ningún riesgo de aumento en absoluto. Afortunadamente, ninguno de los estudios ha demostrado una mayor mortalidad por sangrado gastrointestinales asociadas a ISRS y eso es tranquilizador. Otra conclusión que surge de una revisión de la literatura es que sea cual sea el riesgo con los ISRS para el sangrado digestivo, el riesgo aumenta considerablemente si el paciente toma múltiples fármacos antiplaquetarios. Así que un ejemplo sería un paciente que después de un infarto de miocardio desarrolla depresión y se lo receta con ISRS, pero ya está tomando aspirina u otro antiinflamatorio no esteroideo, así como el agente antiplaquetario clopidogrel. El riesgo de sangrado gastrointestinal con ISRS también aumenta en los pacientes que están infectados con Helicobacter pylori, la bacteria que presenta un riesgo de enfermedad por úlcera péptica.

Ha habido una serie de metaanálisis que han intentado fusionar todos estos datos y extraer algunas conclusiones generales. Y lo que generalmente concluyeron con respecto al sangrado gastrointestinal es que existe probablemente un riesgo relativo mayor, en algún lugar entre 1 1/2 y el doble del riesgo en pacientes que no toman ISRS, que este riesgo relativo es aún mayor, probablemente cuatro veces, del orden de cuatro veces más si el paciente está tomando un fármaco antiinflamatorio no esteroideo o un fármaco antiplaquetario. El riesgo no aumenta si el paciente es tratado prospectivamente con un supresor de ácido como un inhibidor de la bomba de protones o IBP. Pero el riesgo absoluto de daño por un sangrado gastrointestinal es realmente bastante pequeño. El número necesario para dañar por sangrado GI superior con ISRS en pacientes de bajo riesgo fue 3177 y aún tan alto como 881 en pacientes de alto riesgo. Y hablaré en un minuto sobre quiénes son los pacientes de alto riesgo. Se han estudiado mucho menos los ISRN, pero la poca información que tenemos hoy sugiere que pueden no aumentar el riesgo.

¿Qué pasa si los ISRS se administran a un paciente que también está tomando el anticoagulante warfarina? ¿Aumenta eso el riesgo de sangrado gastrointestinal? Los informes son mixtos. Me tranquiliza que la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. No advierta sobre esta interacción. Evitaría prescribir fluvoxamina en un paciente con warfarina porque la fluvoxamina aumenta los niveles de warfarina al inhibir 2D9. Pero ese es un mecanismo diferente que interferir con la función plaquetaria. No parece haber mayor riesgo con heparina o enoxaparina. Y hasta la fecha, no he podido encontrar ninguna información, ningún caso de ISRS que causan sangrado gastrointestinal con los anticoagulantes más nuevos como etexilato, dabigatrán, rivaroxabán y apixabán. Y dada la frecuencia con que se recetan los ISRS y el hecho de que estos fármacos no actúan a través de las plaquetas, es probable que se administren juntos sin riesgo.

Entonces, los puntos clave con respecto al riesgo de sangrado gastrointestinal con ISRS incluyen que ha habido muchos estudios, los datos varían, pero parece haber un aumento de 1 1/2 a doble en el riesgo relativo, pero el riesgo absoluto de un sangrado gastrointestinal sigue siendo pequeño. El riesgo aumenta con los fármacos antiinflamatorios no esteroideos concomitantes. Se recomienda precaución en pacientes con plaquetas dañadas que toman múltiples fármacos. Y lo que yo llamaría pacientes de alto riesgo son aquellos pacientes con trombocitopenia marcada, por ejemplo, un conteo de plaquetas por debajo de 25.000. Los pacientes con un bajo recuento de plaquetas tienen riesgo de hemorragia espontánea. Y también recomendaría precaución en la prescripción de ISRS en pacientes que tienen un número normal de plaquetas pero que tienen plaquetas disfuncionales como en el trastorno hereditario de la enfermedad de Von Willebrand. Y deberíamos mencionar que hay raros casos de ISRS que causan trombocitopenia.

Repasemos, ¿los ISRS aumentan el sangrado perioperatorio? Aquí, los estudios son todos retrospectivos. Para los estudios de cohortes, no hay ensayos controlados aleatorios. Y en la diapositiva, he incluido algunos estudios ilustrativos. La mitad superior de la diapositiva muestra estudios que demostraron diversos grados de aumento del riesgo de sangrado perioperatorio. Y la mitad inferior de la diapositiva muestra estudios que encontraron que no hubo un mayor riesgo en absoluto. En todos estos estudios, la hemorragia grave fue bastante rara. Y debido a que estos no fueron ensayos controlados aleatorios, existen muchos posibles factores de confusión que dificultan la interpretación. Una revisión sistemática de 13 estudios concluyó que los antidepresivos serotoninérgicos aumentan el riesgo de sangrado perioperatorio con odds ratios entre 1.2 y 4. Pero nuevamente, la cantidad real de pérdida de sangre fue pequeña. Entonces, el resultado final aquí para el riesgo de hemorragia perioperatoria con los ISRS es que probablemente haya un pequeño aumento del riesgo relativo. El riesgo absoluto es bastante pequeño y es improbable que sea clínicamente significativo, excepto en los pacientes de alto riesgo de los que estaba hablando cuando revisamos el sangrado gastrointestinal, es decir, pacientes con trombocitopenia, pacientes con disfunción plaquetaria o pacientes con múltiples fármacos antiplaquetarios.

¿Qué sabemos sobre si los ISRS aumentan el riesgo de sangrado posparto? Esto ha sido mucho menos estudiado. Pero los pocos datos que tenemos son mixtos, tanto los datos que muestran un aumento en el riesgo como los datos que no muestran un mayor riesgo. Y la revisión sistemática que trató de ver esto sistemáticamente concluyó lo mismo de lo que no estamos seguros. Pero solo como ilustración de lo difícil que puede ser interpretar dichos estudios, otra revisión sistemática reciente encontró que los antidepresivos se asociaron con un pequeño aumento del riesgo relativo, pero no estaban relacionado con cuánto influyen en la serotonina, lo que tiende a sugerir que el aumento del riesgo puede no tener nada que ver con los antidepresivos en absoluto. Entonces, para el sangrado posparto: hay algunos datos. Los datos que tenemos apuntan a un pequeño aumento del riesgo relativo como máximo y un riesgo absoluto muy pequeño, poco probable que sea clínicamente significativo, excepto en pacientes de alto riesgo. En general, no recomendamos suspender un ISRS poco antes del parto o cesárea porque esto aumenta el riesgo de la precipitación de una depresión posparto.

¿Los ISRS causan sangrado en el sistema nervioso central, en otras palabras, un accidente cerebrovascular hemorrágico? Aquí, la evidencia de que los ISRS aumentan el riesgo de ACV es mixta y algo difícil de interpretar. Entonces, un metaanálisis encontró un pequeño aumento en el riesgo, 1,4 veces el riesgo tanto de accidente cerebrovascular isquémico como hemorrágico en pacientes que no están tomando antidepresivos. Bueno, si los ISRS causan accidente cerebrovascular hemorrágico al interferir con la función plaquetaria, uno no esperaría un aumento en el accidente cerebrovascular isquémico. Y si esperarámos algo, sería una reducción. Otro estudio encontró que existe más del doble de riesgo de ACV con ISRS. Finalmente, otro estudio mostró que después de que los pacientes tuvieron un accidente cerebrovascular isquémico y comenzaron con un ISRS para la depresión posterior al accidente cerebrovascular, tuvieron un mayor riesgo de sangrado gastrointestinal, sin incremento de riesgo de hemorragia intracraneal y una reducción de los eventos cardiovasculares. Una de las razones de la turbidez en estos datos, la dificultad para interpretarlos, es que la depresión y la ansiedad en sí mismas se han asociado independientemente con el riesgo de hipertensión y el riesgo de accidente cerebrovascular. Por lo tanto, los antidepresivos que parecen estar asociados con un mayor riesgo de accidente cerebrovascular pueden ser un marcador de depresión y ansiedad como la causa del aumento del riesgo. Finalmente, un estudio mostró un riesgo relativo muy pequeño con los ISRS frente a los tricíclicos, que probó un control para este efecto de la depresión y la ansiedad.

En resumen, la pregunta general de “¿aumentan los ISRS cualquier tipo de riesgo de sangrado?” Probablemente exista un pequeño aumento del riesgo . El riesgo absoluto parece ser muy pequeño y no clínicamente significativo en la mayoría de los pacientes. Rara vez es serio. Pero la precaución está justificada en pacientes de alto riesgo, aquellos con trombocitopenia o trastornos plaquetarios, aquellos con coagulopatía, aquellos que están en la agonía de una hemorragia intracerebral aguda y pacientes con múltiples antiagregantes plaquetarios.

Referencias

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También puede acceder a la versión original en inglés “SSRIs and Bleeding Risk: What Does the Evidence Say? “