Venlafaxina y desvenlafaxina: similitudes y diferencias

Flavio Guzmán
Médico Psiquiatra

La venlafaxina (Effexor) es un IRSN que es metabolizado en hígado a O- desmetilvenlafaxina o desvenlafaxina. En 2008 este metabolito activo fue aprobado como antidepresivo (Pristiq) .

En este artículo se describen las similitudes y diferencias de estos dos fármacos, también mecanismos de acción, indicaciones, farmacocinética, efectos adversos y posología.

Puntos clave:

• Son similares en relación a eficacia, farmacodinamia y el perfil de efectos secundarios.
• Existen diferencias en aspectos farmacocinéticos y pautas de dosificación.

Mecanismo de acción y farmacodinamia

 

 

 

 

 

 

Tanto venlafaxina como desvenlafaxina inhiben la recaptación neuronal de serotonina.

También inhiben el transportador de norepinefrina, pero, de acuerdo con estudios in vitro, la afinidad de ambos fármacos es significativamente menor para este transportador en comparación con la del transportador de serotonina.

Venlafaxina es aproximadamente 5 veces más potente in vitro como inhibidor del transportador de serotonina que como inhibidor de la recaptación de norepinefrina. Esta mayor afinidad serotoninérgica ha sido vinculada al perfil de efectos adversos de venlafaxina.

 

Existe evidencia, a partir de datos experimentales y clínicos, que sugiere una relación dosis-respuesta en términos de eficacia clínica y afinidades farmacológicas para venlafaxina. En su dosis terapéutica más baja (75 mg/día), venlafaxina bloquea solamente la recaptación de serotonina. Por lo tanto, puede decirse que, en 75 mg venlafaxina funciona como un ISRS.

A medida que la dosis aumenta, también lo hace su efecto noradrenérgico. Se cree que en un rango de 150-225 mg/día, venlafaxina muestra su actividad dual como inhibidor tanto de la recaptación de serotonina como de norepinefrina.

Sin embargo, hay una advertencia. Esta hipótesis no puede ser completamente probada hasta que se desarrolle un ligando radiactivo que permita llevar a cabo los estudios clínicos pertinentes.

Un ejemplo de este tipo de estudios son los estudios de PET que miden la ocupación del receptor D2 y se correlacionan con la actividad antipsicótica.

 

Desvenlafaxina parece no tener la respuesta dosis dependiente de venlafaxina.

A los 50 mg/día, el fármaco inhibe tanto la recaptación de serotonina como de norepinefrina y la afinidad no parece cambiar cuando se aumenta la dosis a 100 mg/día.

 

 

Indicaciones

 

 

 

 

 

 

¿Cuáles son las indicaciones para venlafaxina y desvenlafaxina?

Venlafaxina está aprobada por la FDA para el trastorno depresivo mayor y los trastornos de ansiedad, los cuales incluyen: el trastorno de ansiedad generalizada, el trastorno de ansiedad social y el trastorno de pánico. Desvenlafaxina sólo está aprobada para el trastorno depresivo mayor.

 

 

¿Existen usos no aprobados por la FDA con un buen nivel de evidencia para venlafaxina?

Sabemos que venlafaxina también ha sido estudiada para el tratamiento del trastorno por estrés postraumático.

Las guías de práctica clínica del Departamento de Asuntos de los Veteranos y del Departamento de Defensa de los EE.UU. recomiendan venlafaxina como un agente de primera línea para el trastorno de estrés postraumático. El grado de esta recomendación es A. Esto significa que el beneficio neto de la intervención es bueno y la calidad de la evidencia también es buena.

Estas guías hacen referencia a dos ensayos de más de 800 participantes con TEPT no relacionado al combate. Uno describe que es eficaz y que mejora la capacidad de resiliencia y el otro sugiere que venlafaxina tiene una efectividad similar a sertralina.

 

Farmacocinética

 

 

 

 

 

 

Venlafaxina es metabolizada en el hígado por el citocromo P450 2D6 a O-desmetilvenlafaxina, el metabolito activo que está disponible comercialmente como antidepresivo.

Venlafaxina también es un inhibidor débil del CYP2D6, pero no existen interacciones clínicamente relevantes con otros medicamentos que habitualmente se usan en forma concomitante. Los IMAO son una excepción a esto.

 

Paramos un segundo para revisar un breve concepto relevante a la farmacocinética de venlafaxina.

Existen varios tipos de metabolizadores, como se puede ver en esta tabla. Los metabolizadores ultrarrápidos, extensos, intermedios y lentos. Solamente los metabolizadores lentos son importantes para nuestra discusión aquí. Estos tienen significativamente disminuida la actividad del CYP450 2D6.

 

Esto significa que, en el caso de venlafaxina, esta población podría tener aumentadas las concentraciones de esta droga en relación a las concentraciones de desvenlafaxina. Dado que el fármaco original y desvenlafaxina son casi farmacológicamente equivalentes, los metabolizadores lentos del CYP2D6 pueden tener mayor riesgo de presentar efectos adversos.

Este grupo de pacientes podría potencialmente ser mejor candidato para el tratamiento con desvenlafaxina que con la droga madre.

 

Desde que se conoce que desvenlafaxina no tiene efecto significativo sobre el CYP2D6 a dosis terapéuticas, se promociona como un fármaco con menor potencial de interacciones farmacológicas con sustratos del este citocromo.

Lo interesante aquí es que venlafaxina es un inhibidor débil del CYP2D6, y la formulación de liberación prolongada es poco probable que afecte significativamente los sustratos de este citocromo.

Esto significa que venlafaxina XR y desfenlafaxina tienen efectos similares sobre los sustratos del CYP2D6 en las dosis recomendadas.

 

 Efectos adversos y tolerabilidad

 

 

 

 

 

 

Venlafaxina tiene un perfil de tolerabilidad relacionado con la potenciación serotoninérgica y noradrenérgica. Los efectos adversos asociados con la inhibición de la recaptación de serotonina incluyen: náuseas, insomnio, temblor y disfunción sexual. Algunos de los efectos asociados con la inhibición de la recaptación de la norepinefrina incluyen: hipertensión arterial, sudoración y sequedad bucal.

 

Venlafaxina es uno de los antidepresivos más comúnmente relacionados con síndrome de discontinuación.

Además de permitir una dosificación una vez al día, una de las ventajas de la formulación XR es una incidencia algo menor de náuseas durante las primeras semanas de tratamiento.

 

 

La hipertensión es un efecto adverso importante a tener en cuenta cuando se prescribe venlafaxina. El uso de dosis altas se asocia con un mayor riesgo de elevaciones sostenidas de la presión arterial. Por lo tanto, la hipertensión es un efecto adverso dosis dependiente.

Esta tabla contiene los datos de los estudios realizados con comprimidos de liberación inmediata. Se muestra que para una dosis menor a 100 mg/día, la incidencia de hipertensión es de 3%; cuando la dosificación es de alrededor de 200 a 300 mg/día, la incidencia es de 7%. Por encima de 300 mg/día, la incidencia sube al 13%.

 

¿Qué ocurre con la formulación XR? La hipertensión también puede producirse con venlafaxina XR, especialmente a dosis altas.

Los médicos debemos ser precavidos al usar este medicamento en pacientes con hipertensión preexistente. El fabricante recomienda que la presión arterial debe ser controlada periódicamente, especialmente al prescribir venlafaxina XR a dosis superiores a 225 mg/día.

 

 Posología

 

 

 

 

 

 

El rango de dosis recomendado por el fabricante para venlafaxina   es de 75 a 225 mg/día. Puede ser dosificada a dosis mayores por prescriptores con experiencia, pero siempre teniendo en cuenta la posibilidad de hipertensión inducida por el fármaco. La formulación de liberación prolongada permite la administración una vez al día, mientras que la formulación de liberación inmediata debe darse en dos o tres tomas al día.

Las presentaciones incluyen:

• Cápsula (XR): 37,5 mg, 75 mg, 150 mg
• Comprimido: 37.5 mg, 75 mg, 150 mg, 225 mg
• Comprimidos ranurados: 25 mg, 37.5 mg, 75 mg, 100 mg

 

Para la mayoría de los pacientes, la dosis inicial recomendada para venlafaxina XR es 75 mg/día, administrada en una sola toma. Para algunos pacientes, puede ser recomendable comenzar con 37,5 mg/día durante 4 a 7 días, para permitir que se adapten a la medicación antes de aumentar a 75 mg/día.

Los pacientes que no responden a la dosis inicial de 75 mg/día, pueden beneficiarse con aumentos de dosis hasta un máximo de 225 mg/día.

El fabricante aclara que mientras que la dosis máxima recomendada para los pacientes ambulatorios con depresión moderada es 225 mg/día, los pacientes más severamente deprimidos, en un estudio del programa de desarrollo, respondieron a una dosis media de 350 mg/día.

 

La dosis de desvenlafaxina es de 50 mg/día. Las formas de dosificación incluyen comprimidos de liberación prolongada de 50 y 100 mg. Una diferencia importante con venlafaxina es que los ensayos de desarrollo del fármaco no mostraron evidencia de que dosis superiores a 50 mg/día confieran beneficios adicionales.

En los estudios clínicos, las dosis de 50 a 400 mg por día mostraron ser eficaces, aunque no se demostró un beneficio adicional a dosis mayores de 50 mg por día y las reacciones adversas y las interrupciones del tratamiento fueron más frecuentes en dosis más altas.

 

Las diferencias más importantes entre estos dos fármacos son: el metabolismo y la dosis aprobada por la FDA.

 

 

 

 

Nota: este artículo es una traducción del tutorial multimedia publicado en el sitio Psychopharmacology Institute:

Venlafaxine and Desvenlafaxine: Differences and Similarities

Referencias

1. Schatzberg, Alan F., and Charles B. Nemeroff, eds. The American psychiatric publishing textbook of psychopharmacology. American Psychiatric Pub, 2009.
2. Effexor XR (venlafaxine HCl) [package insert]. Philadelphia, Pennsylvania: Wyeth Pharmaceuticals, Inc.; 2014.
3. Pristiq (desvenlafaxine succinate) [package insert]. Philadelphia, Pennsylvania: Wyeth Pharmaceuticals, Inc.; 2014
4. Davidson J, et al Venlafaxine extended release in posttraumatic stress disorder: a sertraline- and placebo-controlled study. Journal of clinical psychopharmacology. 2006;26(3):259-67.
5. Davidson J, et al Treatment of posttraumatic stress disorder with venlafaxine extended release: a 6-month randomized controlled trial. Archives of general psychiatry. 2006;63(10):1158-65.
6. Janicak, P G., Marder S R., and. Pavuluri M N. Principles and Practice of Psychopharmacotherapy. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2010.
7. Zanger UM, Raimundo S, Eichelbaum M. Cytochrome P450 2D6: overview and update on pharmacology, genetics, biochemistry. Nuanyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2004;369(1):23-37.
8. McAlpine DE, O’Kane DJ, Black JL, Mrazek DA. Cytochrome P450 2D6genotype variation and venlafaxine dosage. Mayo Clin Proc. 2007;82:1065–8.
9. Colvard MD. Key Differences Between Venlafaxine XR and Desvenlafaxine: An Analysis of Pharmacokinetic and Clinical Data. Ment Health Clin. 2014;4(1):50.
10. Thase, M. SNRIs, in Kaplan and Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry. 9th ed. Philadelphia: LWW , 2009.
11. Khawam EA, Laurencic G, Malone DA, Jr. Side effects of antidepressants: an overview. Cleveland Clinic journal of medicine. 2006;73(4):351-3, 6-61.
12. Stahl, S M. The Prescriber’s Guide. 4th ed. New York: Cambrigde University Press; 2011