Psicofarmacología del bupropion: mecanismo de acción, indicaciones, efectos adversos y posología

Autor: Dr. Flavio Guzmán
Médico Psiquiatra

El bupropion es un antidepresivo inhibidor de la recaptación de dopamina y noradrenalina. Está aprobado por la FDA para el trastorno depresivo mayor así como también para cesación tabáquica.
Algunas características particulares de su perfil de efectos adversos incluyen la ausencia de disfunción sexual inducida por antidepresivos ( a diferencia de otros antidepresivos) y un incremento en el riesgo de convulsiones.
Este tutorial aborda los aspectos esenciales de este fármaco: mecanismo de acción, indicaciones, farmacocinética, perfil de efectos adversos y posología.

 Mecanismo de acción

Farmacodinamia y mecanismo de acción

El mecanismo de acción exacto del bupropion todavía no está del todo esclarecido.

Lo que se sabe es que el bupropion aumenta la neurotransmisión noradrenérgica y dopaminérgica. ¿Cómo logra esto? A través de la inhibición de la recaptación por parte del transportador de norepinefrina y del transportador de dopamina. Además, su mecanismo de acción podría implicar la liberación presináptica de noradrenalina y dopamina.

En contraste con lo descripto en estudios con modelos animales, la investigación clínica sugiere que los efectos del bupropion sobre  dopamina, son relativamente modestos.

 

Una propiedad farmacológica más recientemente descripta del bupropion es su afinidad por los receptores nicotínicos. El bupropion es un antagonista no competitivo de los receptores colinérgicos nicotínicos. Se cree que esto podría contribuir a sus efectos antidepresivos, así como a su eficacia como fármaco para la cesación tabáquica.

 Indicaciones

 

Usos clínicos

La eficacia de bupropion como antidepresivo es comparable a la de los ISRS y venlafaxina. En un meta análisis realizado por Thase y colegas, bupropion mostró prácticamente las mismas tasas de remisión que los ISRS.

Las dosis eficaces se encuentran en un rango de 150 a 300 mg / día. Generalmente, el bupropion no es sedante, ni tiene propiedades antihistamínicas o anticolinérgicas. De hecho, por su perfil dopaminérgico, tiene propiedades levemente estimulantes.

Con frecuencia se tiene en cuenta este efecto estimulante al seleccionar el bupropion para los pacientes con depresión inhibida: el perfil clínico de estos pacientes incluye disminución de la energía, el interés y la existencia de una marcada anhedonia.

 

Otro uso del bupropion es el tratamiento de episodios depresivos en el trastorno bipolar. Uno de los aspectos más controvertidos del tratamiento del trastorno bipolar es el tratamiento de la depresión con antidepresivos.

En el caso del bupropion existen reportes de casos que sugieren que es menos probable que este fármaco induzca a manía o ciclado rápido, aunque los episodios maníacos pueden ocurrir.

Algo importante a tener en cuenta es que no hay estudios “head to head” que comparen al bupropion con otros antidepresivos.

 

No es infrecuente que los pacientes respondan poco satisfactoriamente al tratamiento farmacológico de la depresión.

El bupropion puede utilizarse como un agente potenciador en combinación con otro grupo de antidepresivos tales como un ISRS, un ISRN o mirtazapina. El fundamento de estas asociaciones es que teóricamente se están combinando dos mecanismos de acción complementarios.

¿Qué tan sólida es la evidencia clínica donde se apoya esta práctica? Existen estudios abiertos y reportes de casos que respaldan esta opción terapéutica, pero el problema es no hay estudios controlados diseñados específicamente para estudiar esta combinación.

 

El bupropion fue parte del estudio STAR * D,  en español Estudio Secuenciado de Alternativas de Tratamiento para Aliviar la Depresión . Aquí se comparó al bupropion con el buspirona después del fracaso de la monoterapia con citalopram.

Citalopram más bupropion lograron tasas de remisión del 30%,  pero no queda claro si este efecto es mayor que un efecto placebo.

 

El bupropion tiene dos características clínicas distintivas con respecto a la disfunción sexual. La primera es que el uso de bupropion no esta asociado con mayor frecuencia de disfunción sexual comparado a placebo.

 

 

 

 

La otra característica es que el bupropion se puede utilizar en el tratamiento de la disfunción sexual inducida por antidepresivos de dos formas:

Al rotar el antidepresivo que ha causado efectos secundarios sexuales por bupropion.

‐O mediante la adición de bupropion como tratamiento adyuvante. ¿Cuál es la evidencia para este uso? Ensayos no controlados sugieren que agregar bupropion es beneficioso.

‐Ensayos controlados aleatorios demuestran resultados contradictorios con una dosis de bupropion de 150 mg por día  y beneficiosos con una dosis de 150 mg dos veces por día. Esta dosis de 300 mg/día se asocia con un aumento de los efectos secundarios.

 

El bupropion es uno de los medicamentos aprobados por la FDA para la cesación tabáquica, siendo el único antidepresivo aprobado para esta indicación. El mecanismo de acción en esta indicación sigue siendo poco claro.

Sin embargo, una posible explicación sería el hecho de que el bupropion es un antagonista de los receptores nicotínicos,  lo que podría prevenir las recaídas mediante la disminución de las propiedades de refuerzo de la nicotina.

Además, se ha sugerido que el efecto dopaminérgico de la droga podría influir en los mecanismos de recompensa en estados adictivos.

Desde una perspectiva clínica, los beneficios de bupropion en la mejora de las tasas de abstinencia no son inmediatos, y toman varias semanas o más hasta ser evidentes.

 

El trastorno afectivo estacional (SAD/TAE) consiste en episodios depresivos recurrentes en el otoño/invierno con remisiones en primavera/verano. En el DSM 5 esta entidad es un especificador para el trastorno depresivo mayor, llamado patrón estacional.

En la actualidad, el bupropion es el único fármaco aprobado por la FDA para esta indicación.

La eficacia del bupropion se ha mostrado en tres ensayos que comenzaron en otoño, en un momento en que los síntomas del SAD no estaban todavía presentes. aunque los efectos del tratamiento fueron relativamente pequeños en comparación con el grupo  placebo.

 

Hasta el momento, la FDA no ha aprobado el uso del bupropion en TDAH. Sin embargo, los estudios han demostrado su eficacia. En la actualidad, el bupropion es considerado un agente de segunda línea con beneficio potencial para los pacientes con agresión comórbida o abuso de drogas.

El bupropion tiene efectos anorexígenos leves que han sido evaluados en pacientes obesos no depresivos. Aproximadamente el 25 por ciento de los pacientes en los ensayos de depresión aguda perdió 5 libras o más mientras tomaban bupropion.

 

 Farmacocinética

 

Farmacocinética

El bupropion tiene una vida media de 8 a 10 horas y se transforma en tres metabolitos activos:

Hidroxibupropion, que es el principal metabolito

treohidrobupropion

eritrohidrobupropion

Estos metabolitos todos tienen vidas medias de alrededor de 24 horas o más y se acumulan en mayor medida que el fármaco original.

 

El bupropion está disponible en tres formulaciones:

Liberación inmediata que requiere una dosificación de tres veces al día; bupropion de liberación sostenida con una dosificación de dos veces al día; y el bupropion de liberación prolongada con una dosificación de una vez al día.

Las imágenes en esta diapositiva muestran que con  una dosificación estable de 300 mg/día, las formulaciones de liberación sostenida y liberación prolongada liberan una concentración equivalente a la formulación de liberación inmediata.,

La formulación de una vez al día, bupropion XL, se desarrolló con el objetivo de mejorar la tolerabilidad y adherencia al tratamiento.

 

CYP 2B6 es responsable de la conversión de bupropion a hidroxibupropion. Los mecanismos responsables de la conversión de bupropion a sus otros dos principales metabolitos no se conocen.

 

 

 

 Efectos adversos

Efectos adversos

Se ha mencionado que el bupropion tiene un perfil farmacológico distintivo; ésto también se refleja en su perfil de efectos adversos.

Este antidepresivo está libre de hipotensión ortostática, efectos anticolinérgicos y antihistamínicos. También, a diferencia de los ISRS y la venlafaxina, su uso no se asocia a disfunción sexual.

Sus principales efectos adversos se han relacionado con el aumento de la actividad dopaminérgica y noradrenérgica; éstos incluyen: agitación, activación, temblores, insomnio y náuseas.

 

Uno de los efectos adversos a tener en cuenta es el riesgo de convulsiones. Después de ser comercializado en 1985, el bupropion fue retirado del mercado cuando se recibieron informes de convulsiones en pacientes con trastornos de la alimentación bajo tratamiento con altas dosis de bupropion.

Fue relanzado un par de años más tarde, con una dosis máxima diaria para la formulación IR de 450 mg/día y la contraindicación en pacientes con trastornos de la alimentación.

Se llevó a cabo una investigación adicional para obtener más detalles sobre la incidencia de las crisis; en la actualidad, los datos del fabricante indican que:

– Para la formulación de liberación inmediata, la incidencia de convulsiones es de 0,4 para dosis de hasta 450 mg/día.

– Para la formulación de liberación sostenida, la incidencia de convulsiones es de 0,1% para las dosis de hasta 300 mg/día

Este efecto depende de la dosis. Antes de prescribir bupropion se recomienda someter a un chequeo a fin de detectar trastornos convulsivos u otras enfermedades cerebrales orgánicas.

 

 Posología

 Posología

En cuanto a la dosificación, como hemos comentado anteriormente, hay tres formulaciones de bupropion.

El intervalo de dosificación para la formulación de liberación inmediata es de 225 a 450 mg/día. Para el bupropion de liberación sostenida entre 200 y 400 mg/día y de liberación prolongada 150 a 450 mg/día.

Las formas de dosificación incluyen comprimidos de liberación inmediata de 75 y 100 mg. Comprimidos de liberación sostenida de 100, 150, 200 mg. Y  comprimidos de liberación prolongada de 150 y 300 mg.

La versión de liberación prolongada es la formulación que se prescribe más comúnmente. El hecho de que el medicamento se administra una vez al día mejora la adherencia al tratamiento.

 

Referencias y lectura adicional

• DeBattista, C; Schatzberg A Bupropion, in Kaplan and Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry. 9th ed. Philadelphia: LWW , 2009.
• Fava M, et al. 15 years of clinical experience with bupropion HCl: from bupropion to bupropion SR to bupropion XL. Primary care companion to the Journal of clinical psychiatry. 2005;7(3):106-13.
• Janicak, P G., Marder S R.; Pavuluri M N. Principles and Practice of Psychopharmacotherapy. 5th ed. Philadelphia: LWW.2010.
• Stahl SM, Pradko JF, et al . A Review of the Neuropharmacology of Bupropion, a Dual Norepinephrine and Dopamine Reuptake Inhibitor. Primary care companion to the Journal of clinical psychiatry. 2004;6(4):159-66.
• Stahl, S M. The Prescriber’s Guide. 4th ed. New York: Cambrigde University Press; 2011
• Zisook S, Rush AJ, Haight BR, et al. Use of bupropion in combination with serotonin reuptake inhibitors. Biol Psychiatry 2006; 59:203.

Nota: este artículo es una traducción de la publicación: “The Psychopharmacology of Bupropion: An Illustrated Overview”, publicado en nuestro sitio Psychopharmacology Institute.