Receptores 5-HT1A en psicofarmacología

Autores: Dr. Flavio Guzmán, Dra. Kiran Panesar

El receptor 5-HT1A es un subtipo de receptor de serotonina localizado en regiones presinápticas y postsinápticas. La activación de este receptor ha sido involucrada en el mecanismo de acción de fármacos ansiolíticos, antidepresivos y antipsicóticos.

Características generales

La serotonina es un neurotransmisor monoaminérgico que interactúa con 14 receptores de serotonina (5-HT), éstos pueden ser subdivididos en 7 clases [1].

Específicamente, los receptores 5-HT1A son receptores acoplados a proteína G, que ejerce sus efectos a través de proteínas Gi/o para inhibir la adenilato-ciclasa, además de activar otras cascadas de segundos mensajeros, como las vías MAPK y los receptores/canales NMDA [2].

Localización

Los receptores 5-HT1A pueden encontrarse en el sistema nervioso central como:

• Autoreceptores presinápticos sobre cuerpos celulares serotoninérgicos en el núcleo del rafe. Ante su estimulación estos receptores inhiben la descarga de las neuronas 5-HT [3,4].

• Heteroreceptores postsinápticos en el sistema límbico, incluyendo hipocampo, septum, amígdala y corteza entorrinal, así como también en el hipotálamo y corteza [1,3,5].

Existen receptores 5-HT1A expresados sobre los astrocitos y otras células de la glía, se ha hipotetizado que podrían estar involucrados en la regulación del ánimo [1].

El receptor 5-HT1A en los trastornos psiquiátricos

Los receptores postsinápticos 5-HT1A se encuentran en aquellas regiones del cerebro implicadas en el control del estado de ánimo, cognición y memoria. Se ha postulado que estos receptores podrían ser un blanco útil en el tratamiento de algunos trastornos psiquiátricos [6].

El efecto de las moléculas que actúan sobre los receptores 5-HT1A parece variar con la localización del receptor, posiblemente debido a una diferencia en la reserva regional del receptor [1]. Es por lo tanto crucial lograr el balance adecuado en el agonismo de ambos receptores 5-HT1A, pre y post sinápticos, para obtener el efecto deseado [1].

El rol de los receptores 5-HT1A en ansiedad

Recientemente, un estudio en animales demostró incremento de los comportamientos relacionados a la ansiedad en la progenie de los ratones knock-out sin receptores 5-HT1A en corteza cerebral y sistema límbico, sugiriendo un rol clave a de este receptor [7].

Un estudio realizado en humanos usando pruebas neuroendocrinas demostró que los pacientes con trastorno de pánico presentan alteración del funcionamiento del receptor 5-HT1A [8]. Además, dos estudios de imágenes funcionales realizados en humanos también revelaron unión disminuida a 5-HT1A en pacientes con trastorno de pánico no tratado [7,9].

El mecanismo de acción de la buspirona

La buspirona es una azapirona que originalmente se pensó que lograba su efecto ansiolítico únicamente a través de mecanismos antagonistas del receptor D2. Luego se descubrió que la buspirona desplaza específicamente al 8-OH-DPAT de los sitios de unión del receptor 5-HT1A, adicionalmente a cierta actividad antagonista del receptor D2 [1].

Nuevos estudios han revelado que la buspirona actúa en ambos tipos de receptores 5-HT1A:

• Receptores presinápticos (región somatodendrítica), donde se comporta como un agonista completo inhibiendo la síntesis de 5-HT y la descarga neuronal.
• Receptores postsinápticos en el hipocampo y corteza, como un agonista parcial [1].

El rol de los receptores 5-HT1A en depresión

Antidepresivos como los IMAO, triciclicos, ISRS, y estabilizadores como litio, valproato, elevan la señalización postsináptica 5-HT1A en humanos, ya sea a través de mecanismos directos o indirectos [10].

Por otro lado, se ha encontrado un número reducido de receptores 5-HT1A en pacientes suicidas en estudios post-mortem y en estudios imagenológicos por PET [10].

Finalmente, tanto estudios genéticos en humanos como también los realizados en ratones knock-out de receptor 5-HT1A han llevado a postular que la disfunción del receptor 5-HT1A puede ser un mecanismo subyacente en el trastorno depresivo [10].

Estos hallazgos han impulsado a la teoría que los receptores 5-HT podrían jugar un rol en el tratamiento la depresión, específicamente a través de la desensibilización de los autoreceptores 5-HT1A [1,2].

Ver video relacionado: El Mecanismo de Acción de los ISRS.

Mecanismo de acción propuesto para vilazodona

Se piensa que la vilazodona ejerce su efecto antidepresivo a través del efecto combinado de la inhibición de la recaptación de serotonina y el agonismo parcial de receptores 5-HT1A [4].

Receptores 5-HT1A en esquizofrenia.

La esquizofrenia está asociada con síntomas positivos incluyendo alucinaciones y delirios, y síntomas negativos como aplanamiento afectivo, pérdida de la voluntad (abulia) y retraimiento social [6].

Reciente se ha demostrado que los compuestos que poseen un balance entre el agonismo del receptor 5-HT1A y el antagonismo D2 son eficaces antipsicóticos que tienen una baja propensión a provocar síntomas extrapiramidales y disfunción metabólica.

Estos agentes, conocidos como “drogas selectivamente no-selectivas”, podrían lograr el efecto terapéutico deseado evitando los sitios que son responsables de los efectos secundarios [6].

Los siguientes hallazgos han despertado un mayor interés en el rol del receptor 5-HT1A en esquizofrenia:

•  La activación de los receptores 5-HT1A es necesaria para la liberación cortical de dopamina por antipsicóticos, esto fue confirmado a través de estudios en ratones knock-out. Este efecto es selectivo regionalmente y es sólo observado en regiones frontocorticales, pero no en el núcleo accumbens o estriado [6].
• Los agonistas del receptor 5-HT1A como 8-OH-DPAT reducen la catalepsia causada por antipsicóticos típicos en ratas [11].
• Los receptores 5-HT1A son regulados en alza (upregulation) en pacientes con esquizofrenia.
•  Buspirona y tandospirona que actúan como agonistas parciales en los receptores 5-HT1A reducen los síntomas negativos en pacientes con esquizofrenia tratados con haloperidol [6].

Agonistas Parciales 5-HT1A de Relevancia Clínica

Agonismo sesgado en receptores 5-HT1A

Se ha demostrado que se podría obtener beneficio terapéutico óptimo apuntando a receptores 5-HT1A con el uso de “agonistas sesgados” o “agonistas funcionalmente selectivos”. Estos activan receptores que median la actividad terapéutica pero evitan aquellos receptores que controlan otros efectos y que resultan en efectos indeseados. Los agonistas sesgados presentan una nueva oportunidad para abordar los trastornos psiquiátricos que están asociados con disfunción de receptores 5-HT1A [3].

Referencias

1. Schatzberg AF, Nemeroff CB. The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology, 4th Ed. Apr 2009, American Psychiatric Publishing Inc.
2. Drago A, Ronchi DD, Serretti A. 5-HT1A gene variants and psychiatric disorders: a review of current literature and selection of SNPs for future studies. Int J Neuropsychopharmacol. 2008;11(5):701-21.
3. Newman-Tancredi. Biased agonism at serotonin 5-HT1A receptors: preferential postsynaptic activity for improved therapy of CNS disorders. Neuropsychiatry. 2011;1(2):149-164.
4. Kalia R, Mittal M S, and Preskorn S H:Vilazodone for major depressive disorder. Current Psychiatry. 2011;10(4): 84-88.
5. Rang H, Ritter J. Dale M, et al. Pharmacology. 3rd Ed. Churchill Livingstone, UK.
6. Newman-Tancredi A, Kleven MS. Comparative pharmacology of antipsychotics possessing combined dopamine D2 and serotonin 5-HT1A receptor properties.
7. Nash JR, Sargent PA, Rabiner EA, et al. Serotonin 5-HT1A receptor binding in people with panic disorder: positron emission tomography study. Br J Psychiatry. 2008 Sep;193(3):229-34.
8. Lesch KP, Wiesmann M, Hoh A, et al. 5-HT1A receptor-effector system responsivity in panic disorder. Psychopharmacology (Berl). 1992;106(1):111-7.
9. Neumeister A, Bain E, Nugent AC, et al. Reduced serotonin type 1A receptor binding in panic disorder. J Neurosci. 2004;24(3):589-91.
10. Savitz J, Lucki I, Drevets WC. 5-HT(1A) receptor function in major depressive disorder. Prog Neurobiol. 2009;88(1):17-31.
11. Newman-Tancredi. The importance of 5-HT1A receptor agonism in antipsychotic drug action: rationale and perspectives. Curr Opin Investig Drugs. 2010;11(7):802-12.