Mecanismo de acción de los antipsicóticos de primera y segunda generación
Autor: Dr. Flavio Guzmán
En esta presentación exploramos el mecanismo de acción de los antipsicóticos de primera y segunda generación (también conocidos como típicos y atípicos).
Fármacos a los que este video hace referencia:
● Antipsicóticos de primera generación (típicos): clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, haloperidol.
● Antipsicóticos de segunda generación: clozapina, olanzapina, quetiapina, aripiprazol, ziprasidona, paliperidona, risperidona, asenapina, lurasidona
Diapositivas
En este módulo veremos el mecanismo de acción de los antipsicóticos de primera y segunda generación. El mecanismo del aripiprazol lo vemos en otro video.
Esta diapositiva es un esquema de los puntos clave que vamos a ver en la presentación:
- Vamos a ver cómo todos los antipsicóticos de alguna manera reducen la neurotransmisión dopaminérgica
- También la teoría dopaminérgica de la esquizofrenia
Vamos a finalizar propiedades farmacológicas adicionales de los antipsicóticos de segunda generación, tales como antagonismo 5HT2A, disociación rápida de los receptores D2 y agonismo 5HT1A.
Comencemos respondiendo una pregunta importante ¿ Qué tienen en común todos los antipsicóticos? La respuesta es relativamente simple, todos reducen la neurotransmisión dopaminérgica. En las próximas diapositivas vamos a estudiar esto en más detalle.
Veamos cómo los antipsicóticos reducen la neurotransmisión en las vías dopaminérgicas. Hay dos posibilidades: una es a través del antagonismo D2, tanto los antipsicóticos de primera como segunda generación bloquean los receptores D2.
La segunda opción es a través de agonismo parcial, por el momento el único antipsicótico de segunda generación que tiene propiedades de agonista parcial D2 es el aripiprazol.
Como vimos en el video de las vías dopaminérgicas, existen 4 vías clave en relación a la farmacología de los antipsicóticos. El bloqueo de dos de estas vías puede producir efectos adversos. Las otras dos están relacionadas a los síntomas de la esquizofrenia.
En esta imagen la vía mesolímbica se muestra en azul, la teoría dopaminérgica postula que los síntomas positivos tales como delirios, alucinaciones y alteraciones formales del pensamiento podrían estar causadas por una hiperactividad de esta vía.
En la otra figura, la vía mesocortical se muestra en rojo. Actualmente hay investigaciones que sugieren que una disfunción de la vía mesocortical podría ser parte de la neurobiología de los síntomas negativos y cognitivos.
Es decir que en resumen, una activación excesiva de la vía mesolímbica está relacionada con los síntomas positivos, mientras que los síntomas negativos y cognitivos podrían estar causados por disfunción mesocortical.
La hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia postula que el antagonismo de receptores dopaminérgicos postsinápticos es el mecanismo común que explica las propiedades antipsicóticas.
Algunos han sugerido denominar a esta teoría “la hipótesis dopaminérgica de los síntomas positivos en esquizofrenia”. El fundamento es que hay vías y dimensiones psicopatológicas que no están incluidas en esta teoría.
Entonces, ¿cuál es la evidencia que respalda la teoría dopaminérgica de la esquizofrenia?
El riesgo de psicosis inducida por drogas es muy alto con drogas que aumentan la concentración dopaminérgica sináptica. Esto incluye drogas como cocaína, anfetaminas y levodopa.
De hecho la psicosis es un complicación potencial en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Parkinson que reciben levodopa.
Como probablemente hemos mencionado, la neurobiología de la esquizofrenia es muy compleja y la teoría dopaminérgica tiene sus limitaciones.
La primer limitación es que no explica el déficit cognitivo en pacientes con esquizofrenia.
La segunda limitación es que los efectos psicotomiméticos de activación de otras vías no están incluídos en esta teoría. Por ejemplo el ácido lisérgico es un antagonista 5HT2A que puede producir síntomas psicóticos.
Veamos el mecanismo de acción de los antipsicóticos de primera y segunda generación
Los antipsicóticos de primera generación o típicos son antagonistas D2, reducen la neurotransmisión en las 4 vías dopaminérgicas.
También bloquean los receptores de histamina 1, muscarínicos 1 y los adrenérgicos alfa 1.
Los antipsicóticos de segunda generación son más comúnmente conocidos como antipsicóticos atípicos. Este término se usó originalmente para referirse a un riesgo menor de efectos extrapiramidales en relación al uso de clozapina.
El otro término menos usado es el de antagonistas de serotonina y dopamina, esto describe una de sus características clave: el bloqueo de los receptores serotoninérgicos.
Vamos a estudiar el mecanismo de acción de los antipsicóticos en cuatro partes. Estas son las teorías más aceptadas acerca de cómo podrían actuar los antipsicóticos.
En las próximas diapositivas vamos a ver por qué es importante el antagonismo 5HT2A.
Una de las características más importantes de los antipsicóticos de segunda generación es el antagonismo 5HT2A. En esta diapositiva usamos la clozapina como ejemplo, ya que fue la primer droga del grupo.
La clozapina tiene muy alta afinidad por los receptores 5HT2A, y menor afinidad por los receptores D2 que el haloperidol. Esto llevó a investigadores como Meltzer a proponer que la diferencia clínica de clozapina podría estar relacionada con su alto índice 5HT2/D2.
¿Cómo explica la teoría 5HT2A/D2 el bajo riesgo de síntomas extrapiramidales?
El antagonismo 5HT2A puede aumentar la neurotransmisión dopaminérgica en la vía nigroestriada, reduciendo el riesgo de síntomas extrapiramidales. También se propuso que podría mejorar los síntomas negativos y cognitivos al aumentar la liberación de prolactina en la corteza prefrontal.
La teoría 5HT2A/D2 también tiene sus limitaciones:
– Algunos APG tienen afinidad por receptores 5HT2A pero no tienen un perfil “atípico”
– Los coeficientes 5HT2A/D2 no siempre predicen riesgo de SEP
Pasando a la segunda parte, veamos la disociación rápida de los receptores D2 como un posible mecanismo de atipicalidad
Otra teoría de atipicalidad postula que los antipsicóticos de segunda generación se disocian rápidamente de los receptores D2, esto sería una explicación posible para el menor riesgo de síntomas extrapiramidales de fármacos como clozapina y quetiapina.
Esta tabla compara los antipsicóticos de primera y segunda generación en relación a su afinidad por los receptores D2.
– Los antipsicóticos de primera generación tienen alta afinidad por receptores D2
– Clozapina y otros antipsicóticos de segunda generación tienen menor afinidad, en la presencia de dopamina tienden a disociarse del receptor más fácilmente.
Esta secuencia corta ilustra la disociación rápida de los receptores D2. Esta imagen muestra la afinidad por los receptores D2.
En esta imagen vemos que en la presencia de dopamina la droga se disocia fácilmente del receptor.
Ahora podemos ver cómo la dopamina finalmente se une al receptor D2.
Algunos antipsicóticos también son agonistas de los receptores 5HT1A.
Otra propiedad de los antipsicóticos de segunda generación es que algunos de ellos son agonistas 5HT1A. Esto incluye a drogas como ziprasidona, quetiapina y clozapina.
¿Qué importancia tiene esto?
El agonismo parcial 5HT1A aumentaría la liberación de dopamina en la corteza prefrontal y reduciría la liberación de glutamato.
En las próxima diapositiva vamos a ver los efectos sobre la señalización intracelular
Existe una serie de estudios que sugieren que los efectos antipsicóticos están asociados con modificaciones adaptativas. Estas implican cambios en la transducción de señales intracelulares y expresión génica.
Estos cambios estarían inciados por la unión a receptores dopaminérgicos, serotonérgicos, muscarínicos y adrenérgicos entre otros. La mayoría de estos receptores pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína G.
Los efectores de estos cambios incluyen:
- Adenilato ciclasa
- Canales iónicos
- Fosfolipasas
- AMPc
- Kinasa dependiente de AMPc
- Proteinkinasa C,
- Proteinlipasa C
En la próxima diapositiva vamos a ver la relación entre la opupación de receptores D2 y el riesgo de efectos extrapiramidales.
Los estudios clínicos de PET muestran que la ocupación de receptores D2 predice tanto eficacia clínica como el riesgo de síntomas extrapiramidales.
En este gráfico vemos que la ocupación entre 60 a 75% está asociada a eficacia antipsicótica. Si aumentamos la ocupación por arriba del 78% hay un riesgo aumentado de síntomas extrapiramidales.
Desde una perspectiva clínica, esto implica que la dosis óptima para un antipsicótico es la que logre ocupación entre el 60 al 75% de los receptores D2.
Esta tabla resume los conceptos más importantes en relación al mecanismo de acción de los antipsicóticos.
Los antipsicóticos convencionales son antagonistas D2, mientras que los antipsicóticos de segunda generación tienen una proporción 5HT2A/D2 alta. Esto significa que bloquean más potentemente receptores 5HT2A que D2.
También tienen disociación rápida de los receptores D2, y algunos de ellos como quetiapina, ziprasidona y clozapina inclusive son agonistas 5HT1A.
Dependiendo de cada fármaco en particular, los antipsicóticos de primera y segunda generación pueden bloquear los receproes muscarínicos, histamínicos y alfa 1 entre otros.
Esta presentación también puede encontrarse en su versión original en inglés: Mechanism of Action of Antipsychotic Agents
Referencias
- Brunton LB, Lazo JS, Parker KL, eds. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th ed. New York: McGraw-Hill; 2010.
- Stahl, S M. Stahl’s Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 3rd ed. New York: Cambrigde University Press; 2008
- Tasman, A; Lieberman, J; Key, J; Maj, M. Psychiatry. 3rd ed. John Wiley & Sons, 2008 Meltzer HY, Matsubara S, Lee JC. The ratios of 5HT2 and D2 affinities differentiate atypical and typical antipsychotic drugs. Psychopharmacol Bull. 1989;25(3):390-2.
- Kapur S, Seeman P. Does fast dissociation from the dopamine d(2) receptor explain the action of atypical antipsychotics?: A new hypothesis. Am J Psychiatry. 2001;158(3):360-9.
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