Litio vs. antipsicóticos: ¿cuál es mejor para la manía bipolar aguda?

David Osser, M.D.
Profesor Asociado de Psiquiatría,
Harvard Medical School,
VA Boston Healthcare System, Brockton Division

• El litio es el tratamiento de primera línea para la manía clásica. Puede que no tenga un tamaño de efecto mejor que algunos antipsicóticos, pero tiene eficacia y aprobación de la FDA para prevenir futuras manías y depresiones.
• Entre los antipsicóticos de segunda generación (ASG), la quetiapina es la que más se acerca a ser competitiva como opción de primera línea junto con el litio. Tiene un tamaño de efecto menor que otros ASG, pero tiene una fuerte eficacia como tratamiento para la depresión bipolar.
• El valproato no se recomienda para el uso de primera línea debido a su eficacia aguda inferior y la falta de eficacia conocida para el mantenimiento.

Este es el vídeo 5 del Algoritmo para la psicofarmacología de la manía bipolar aguda.

Y en este vídeo, vamos a hablar de la parte del diagrama de flujo que se refiere a las personas con manía clásica, no mixta. Y nuestra recomendación para el primer fármaco a utilizar en ellos para su manía aguda es el litio, no un antipsicótico de segunda generación ni el Ácido valproico que tan comúnmente se utilizan en la práctica clínica.

¿Por qué elegimos primero el litio? En primer lugar, es el único estabilizador del estado de ánimo con eficacia de mantenimiento en monoterapia aprobada por la FDA para la manía y la depresión. Y como recordará del vídeo 1, damos mucha importancia a elegir una medicación para la manía que también vaya a funcionar para prevenir futuras manías y, sobre todo, futuras depresiones. Y el litio es el único estabilizador del estado de ánimo con aprobación de la FDA para todos esos usos.

También es el único medicamento bipolar eficaz para el riesgo de suicidio, que es un gran problema en el trastorno bipolar. Es mejor que el Ácido valproico, la olanzapina y la quetiapina para otras autolesiones y lesiones no intencionadas según algunos estudios citados aquí.

Y el litio es también el único medicamento que tenemos para el Trastorno Bipolar con claros efectos neuroprotectores. De hecho, ralentiza o incluso puede detener e invertir parte del encogimiento gris cortical que se produce a lo largo de los años por el trastorno bipolar.

Ahora bien, hay más ventajas. No las he enumerado todas. Los pacientes en monoterapia con litio en tres grandes encuestas comunitarias tenían menos probabilidades de necesitar cambios de medicación en comparación con todos los demás tratamientos. Tenemos tres grandes encuestas de personas en la comunidad, cómo están, qué están tomando con su bipolaridad. Y el litio destaca como la monoterapia en mayor número. Todos los demás parecen necesitar combinaciones de tratamiento para estar bien en la comunidad.

Otra ventaja del litio, no hay evidencias de que sea inferior a los AGS para la manía psicótica. Y en un estudio, fue de hecho mejor que el Ácido valproico para la manía psicótica.

Y por cierto, algunas personas tienen la opinión de que a los cicladores rápidos no les va muy bien el litio. Pues bien, es falso. El litio es tan bueno como los demás agentes antimaníacos para los cicladores rápidos. Varias revisiones de la literatura concluyeron eso. Ahora bien, a todas las personas les va peor cuando son cicladores rápidos. El litio no es peor que los demás. Todos no funcionan igual. Los cicladores rápidos son un problema difícil y nuestros tratamientos no funcionan tan bien para ellos. Pero recomiendo encarecidamente que dejen los antidepresivos. Eso hace que el ciclismo rápido, lo cause y lo empeore. De acuerdo. Así que la primera opción es el litio.

Ahora bien, ¿qué ocurre con los antipsicóticos de segunda generación?

La risperidona y la olanzapina tienen una buena eficacia. La diferencia de medias estandarizada con respecto al placebo en ese metaanálisis para la manía no mixta fue de 0,5 como he mencionado antes, la olanzapina de 0,42 pero ninguna tiene evidencia de eficacia para los síntomas depresivos en la depresión bipolar o la manía mixta.

Así que, dada la prioridad que damos a esa capacidad, su clasificación es inferior.

¿Qué hay de la olanzapina? La olanzapina sigue siendo popular para la manía aguda. ¿Cómo se compara con el litio en la manía aguda? Tal vez le interese saberlo. ¿Cuál es la evidencia? Bueno, le propondré que eche un vistazo a este estudio de Shafti et al. sobre la olanzapina frente al litio en la manía bipolar aguda publicado en el Journal of Affective Trastornos, 2010.

Fue un estudio pequeño, 40 pacientes, todas mujeres y fue un estudio de tres semanas como son la mayoría de los estudios maníacos, utilizando la Escala de Valoración del Estado Maníaco. La severidad de la reducción de la manía fue la medida de resultado. Y con litio a un nivel sanguíneo medio de 0,8 mEq/L se redujo la puntuación en 20 puntos. Mientras que con la olanzapina a una dosis media de 20,5 mg, es decir, tanto con el litio como con la olanzapina, la reducción media con la olanzapina fue de 7,6 puntos frente a los 20 puntos del litio.

Eso fue estadísticamente significativo a un nivel de 0,0002. ¿Alguien se cree ese estudio escuchando esta conferencia? ¿Alguien cree que el litio podría haber sido mucho mejor que la olanzapina cuando se compararon cara a cara en estas mujeres con manía?

Bien, para completar, mencionemos que hubo otros dos estudios del litio frente a la olanzapina.

En uno de ellos, la olanzapina superó al litio. Y en el tercero, la olanzapina tuvo exactamente los mismos resultados que el litio. Así que si tomamos los tres estudios, parece que son casi iguales. Por eso sostenemos que son iguales.

Ahora, también me gustaría repasar un poco los datos sobre lo bien que funciona la olanzapina para los amantes de la olanzapina que hay por ahí. ¿Cuál es la evidencia de su eficacia frente al placebo? Así que en un análisis conjunto de varios estudios de olanzapina para la manía aguda frente al placebo, tengo los resultados que se muestran aquí, la respuesta después de tres semanas que es su, de nuevo su punto final típico para los estudios de manía, el porcentaje de pacientes que respondieron, la respuesta se definió como una mejora superior al 50% en la Escala de Calificación de la Manía de Young, el 55% respondió a la olanzapina después de tres semanas frente al placebo el 30% respondió.
Bien. Así que fue mejor que el placebo pero no fue un resultado fantástico. Sólo el 55% respondió después de tres semanas.

Y si quiere saber cuántos remitieron después de tres semanas, definido como una Escala de Valoración de Manía Joven de menos de 7, sólo el 18% remitió con olanzapina después de tres semanas frente al 7% con placebo. Así que esta creencia en la olanzapina como una especie de tratamiento fantástico no está apoyada por la evidencia. El placebo también funciona en un número significativo de personas.

Ahora bien, ¿qué ocurre con otros AGS distintos de la olanzapina?

Tenemos el aripiprazol, la paliperidona y la asenapina. La asenapina tuvo cierta eficacia en la manía, pero un menor tamaño del efecto frente al placebo que los otros que ya hemos comentado. Ninguno de ellos tiene eficacia para la depresión bipolar. Por eso no nos gusta utilizarlos para la manía clásica. Están clasificados por debajo de la risperidona, la olanzapina o el litio.

Ahora, ¿qué hay del haloperidol? Puede que se pregunte por qué no lo tenemos en ninguna parte. No lo ha visto en absoluto hasta ahora en nuestros algoritmos para la manía. Bueno, es muy eficaz para la manía aguda. En ese mismo metaanálisis, tuvo el mayor tamaño del efecto de todos los agentes antimaníacos, de 0,56, lo que lo sitúa por encima de la risperidona, que es de 0,5.
 
Es un 56% mejor que el placebo en lugar de un 50% mejor que el placebo que es lo que teníamos con la risperidona. Era lo mejor.
 
Entonces, pero ¿por qué el haloperidol es inaceptable a pesar de tener la mayor eficacia para la manía aguda? Porque el haloperidol tiene el mayor riesgo de inducir depresión y otro problema similar relacionado, la disforia inducida por neurolépticos frente a todos los demás agentes antimaníacos. Y esas son las últimas cosas que queremos. Estamos dispuestos a renunciar a un poco de eficacia para que el paciente no pase a la manía y odie ese efecto secundario de disforia de estar tomando haloperidol y deje su medicación enseguida, lo que ocurre tan a menudo con el haloperidol.

Así que pensamos que está obsoleto como tratamiento, como tratamiento para utilizar como tratamiento estándar y para mantener a la gente.

Podríamos utilizarlo brevemente de forma aguda para uso IM para calmar a un paciente maníaco agitado muy grave pero no como tratamiento continuado para tratar la manía.

Ahora, quiero decir unas palabras más sobre por qué no tenemos Ácido valproico de primera línea. ¿Por qué lo hemos degradado? En primer lugar, desaconsejamos el Ácido valproico en primera línea por su menor eficacia aguda.

El Ácido valproico también tiene una evidencia de calidad mínima de eficacia para el mantenimiento de la manía y no está aprobado por la FDA para el mantenimiento de la manía o la depresión.

El aumento de peso es mayor con el Ácido valproico que con el litio en los ensayos de comparación directa. Ahora bien, tenemos algunos pequeños estudios inadecuados en depresión aguda. Quiero señalar eso. No faltan totalmente estudios, pero son pequeños y de mala calidad.

Así que para concluir el vídeo 5, los puntos clave, el litio es el tratamiento de primera línea recomendado para la manía clásica aguda.

Puede que no tenga un tamaño del efecto mejor que el de algunos antipsicóticos, pero tiene una eficacia única y la aprobación de la FDA para prevenir futuras manías y depresiones.

Ahora bien, de todas las SGA, la quetiapina es la que más se acerca a ser competitiva como opción de primera línea con el litio.

También tiene un tamaño del efecto menor que algunos otros antipsicóticos, pero tiene una gran eficacia como tratamiento de la depresión bipolar, lo que en nuestra opinión aumenta considerablemente sus ventajas sobre otros AGS.

Otros AGS son eficaces, algunos con una eficacia elevada como la risperidona que es superior a la olanzapina pero también bastante elevada.

Pero no son eficaces para tratar o prevenir las depresiones.

Otros AGS son eficaces, algunos con una eficacia elevada como la risperidona que es superior a la olanzapina pero también bastante elevada.

Pero no son eficaces para tratar o prevenir las depresiones.

Referencias

• Osser, D. (2021). Psychopharmacology algorithms. Wolters Kluwer.
• Rybakowski J. K. (2011). Lithium in neuropsychiatry: A 2010 update. The World Journal of Biological Psychiatry, 12(5), 340–348.
• Baldessarini, R. J., Tondo, L., Davis, P., Pompili, M., Goodwin, F. K., & Hennen, J. (2006). Decreased risk of suicides and attempts during long-term lithium treatment: a meta-analytic review. Bipolar Disorders, 8(5 Pt 2), 625–639.
• Velosa, J., Delgado, A., Finger, E., Berk, M., Kapczinski, F., & de Azevedo Cardoso, T. (2020). Risk of dementia in bipolar disorder and the interplay of lithium: A systematic review and meta-analyses. Acta Psychiatrica Scandinavica, 141(6), 510–521.
• Baldessarini, R. J., Leahy, L., Arcona, S., Gause, D., Zhang, W., & Hennen, J. (2007). Patterns of psychotropic drug prescription for U.S. patients with diagnoses of bipolar disorders. Psychiatric Services (Washington, D.C.), 58(1), 85–91.
• Swann, A. (2002). Pattern of response to Divalproex, lithium, or placebo in four naturalistic subtypes of mania. Neuropsychopharmacology, 26(4), 530-536.
• Tondo, L., Hennen, J., & Baldessarini, R. J. (2003). Rapid-cycling bipolar disorder: Effects of long-term treatments. Acta Psychiatrica Scandinavica, 108(1), 4–14.
• Calabrese, J. R., Shelton, M. D., Rapport, D. J., Youngstrom, E. A., Jackson, K., Bilali, S., Ganocy, S. J., & Findling, R. L. (2005). A 20-month, double-blind, maintenance trial of lithium versus divalproex in rapid-cycling bipolar disorder. The American Journal of Psychiatry, 162(11), 2152–2161.
• Cipriani, A., Barbui, C., Salanti, G., Rendell, J., Brown, R., Stockton, S., Purgato, M., Spineli, L. M., Goodwin, G. M., & Geddes, J. R. (2011). Comparative efficacy and acceptability of antimanic drugs in acute mania: A multiple-treatments meta-analysis. The Lancet, 378(9799), 1306-1315.
• Shafti S. S. (2010). Olanzapine vs. lithium in management of acute mania. Journal of Affective Disorders, 122(3), 273–276.
• Chengappa, K. N., Baker, R. W., Shao, L., Yatham, L. N., Tohen, M., Gershon, S., & Kupfer, D. J. (2003). Rates of response, euthymia and remission in two placebo-controlled olanzapine trials for bipolar mania. Bipolar Disorders, 5(1), 1–5.
• Tohen, M., Calabrese, J. R., Sachs, G. S., Banov, M. D., Detke, H. C., Risser, R., Baker, R. W., Chou, J. C., & Bowden, C. L. (2006). Randomized, placebo-controlled trial of olanzapine as maintenance therapy in patients with bipolar I disorder responding to acute treatment with olanzapine. The American Journal of Psychiatry, 163(2), 247–256.
• Goikolea, J. M., Colom, F., Torres, I., Capapey, J., Valentí, M., Undurraga, J., Grande, I., Sanchez-Moreno, J., & Vieta, E. (2013). Lower rate of depressive switch following antimanic treatment with second-generation antipsychotics versus haloperidol. Journal of Affective Disorders, 144(3), 191–198.
• Zarate, C. A., Jr, & Tohen, M. (2004). Double-blind comparison of the continued use of antipsychotic treatment versus its discontinuation in remitted manic patients. The American Journal of Psychiatry, 161(1), 169–171.
• Tamayo, J. M., Zarate, C. A., Jr, Vieta, E., Vázquez, G., & Tohen, M. (2010). Level of response and safety of pharmacological monotherapy in the treatment of acute bipolar I disorder phases: A systematic review and meta-analysis. The International Journal of Neuropsychopharmacology, 13(6), 813–832.
• Yee, C. S., Vázquez, G. H., Hawken, E. R., Biorac, A., Tondo, L., & Baldessarini, R. J. (2021). Long-term treatment of bipolar disorder with valproate: Updated systematic review and meta-analyses. Harvard Review of Psychiatry, 29(3), 188–195.
• Bowden, C. L., Brugger, A. M., Swann, A. C., Calabrese, J. R., Janicak, P. G., Petty, F., Dilsaver, S. C., Davis, J. M., Rush, A. J., & Small, J. G. (1994). Efficacy of divalproex vs lithium and placebo in the treatment of mania. The Depakote Mania Study Group. JAMA, 271(12), 918–924.