Antipsicóticos de segunda generación para la manía bipolar con características mixtas

David Osser, M.D.
Profesor Asociado de Psiquiatría,
Harvard Medical School,
VA Boston Healthcare System, Brockton Division

• El tratamiento de primera línea para la manía con características mixtas son los antipsicóticos de segunda generación (ASG), y de estos, se prefiere la quetiapina.
• La cariprazina ha mostrado eficacia en la depresión y la manía, pero no tiene datos sobre mantenimiento.
• La evidencia disponible sugiere que el litio no debe ser un tratamiento de primera línea para la manía mixta.
• Hay otros ASG que tienen evidencia más débil de efectividad para los síntomas depresivos en la manía mixta aguda.
• La característica de ser útil para la depresión es una consideración importante al priorizar tratamientos para la manía mixta.

Vídeo 3 del Algoritmo para el manejo de la manía bipolar y la hipomanía grave con psicofarmacología.

Hemos llegado al punto del algoritmo en el que vamos a seleccionar realmente el tratamiento para este episodio maníaco agudo.

Y en este punto, hay una bifurcación en el algoritmo. Hay dos algoritmos distintos dependiendo de si el paciente cumple los criterios de manía con rasgos depresivos mixtos o si no los cumple, tiene una manía clásica sin síntomas depresivos significativos.

El DSM-5 define la manía mixta como manía con tres o más síntomas de depresión. Mientras que, si es menos que eso, se considera manía clásica.

Ahora bien, el DSM-4 tenía una definición totalmente diferente para el trastorno bipolar mixto. Exigían los criterios completos de manía y los criterios completos de depresión para denominarlo mixto. Eso se cambió en el DSM-5 y se ha estudiado relativamente poco la manía mixta del DSM-5.

Así que algunas de las evidencias que hemos tenido que examinar para el uso de fármacos para la manía mixta se remontan a estudios de la antigua definición del DSM-4.

Sin embargo, algunos de los estudios con manía mixta han utilizado un criterio de dos síntomas depresivos.

Así que creo que probablemente debería seguir nuestro algoritmo para mixtos si tienen dos rasgos depresivos en lugar de necesitar tres.

Pero para los que tienen menos de dos, debe seguir el algoritmo de la manía clásica.

Comenzaré discutiendo el algoritmo de la manía mixta.

La manía mixta puede constituir hasta el 40% de los casos de manía. Por eso es importante diagnosticarla.

Pero la conclusión sobre la manía mixta es que responde peor en general a los medicamentos, a menudo se necesitan dos medicamentos para tratarla y el algoritmo de tratamiento es diferente.

Entonces, ¿cuál es nuestra recomendación de primera línea para la manía con rasgos mixtos?

Se trata de la quetiapina, la cariprazina u otro antipsicótico de segunda generación que explicaré en un segundo.

¿Por qué? Tienen la mejor evidencia en estos estudios de manía mixta según dos revisiones que he citado.

Varios antipsicóticos de segunda generación han resultado eficaces para la depresión bipolar y para estos síntomas depresivos en la manía mixta.

Y de ellas, la quetiapina es probablemente la que tiene más evidencias de funcionar para la depresión bipolar aguda y para la manía mixta con esos síntomas depresivos.

Debo señalar que la quetiapina no está aprobada por la FDA para el tratamiento mixto, pero los estudios son positivos. Hay tres estudios positivos.

Ahora bien, la cariprazina es el medicamento bipolar más nuevo del que disponemos. Es mucho más caro que la quetiapina. A menudo, no está permitida en diferentes formularios pero la incluimos como opción preferente porque también tiene eficacia para la depresión bipolar.

De hecho, la cariprazina obtuvo una aprobación de la FDA para los estados bipolares mixtos junto con la manía. Así que merece ser una consideración de primera línea al menos si puede permitírselo. Ahora bien, en el lado negativo, la cariprazina no se ha estudiado todavía como tratamiento de mantenimiento para la manía bipolar o la bipolaridad en general.

La quetiapina es y parece eficaz como tratamiento de mantenimiento. De ahí que tengamos una ligera preferencia por ella frente a la cariprazina, porque ése era uno de nuestros criterios.

Recuerde que en el vídeo 1 dije que es muy importante tener en cuenta no sólo lo que funciona para la manía sino lo que funciona para prevenir la depresión y evitar futuros episodios de manía.

La quetiapina parece tener la mejor evidencia al respecto. Por eso es nuestro AGS de primera elección para la manía mixta. No es extremadamente eficaz. No está a la cabeza de la lista por eficacia pura para la manía en los metaanálisis, pero tiene estos otros beneficios que se suman a su preferencia.

Ahora bien, quiero señalar que parece necesitar dosis más altas de quetiapina para obtener este beneficio en la manía mixta. De 600 a 800 parece ser lo que se necesita.

Ahora bien, algunos se han planteado probar con 1200, lo que significa superar el máximo PDR de 800. No hay evidencias de estudios controlados que lo apoyen. Pero en un trabajo de revisión retrospectiva de 50 pacientes que citamos en nuestro algoritmo, sólo para casos mixtos, parecía que a veces se utilizaban dosis superiores a 800 y se asociaban a una mejor respuesta, pero no en los casos de manía no mixta.

Así que si va a superar los 800, considérelo para los casos mixtos pero los casos no mixtos o la manía clásica, no supere los 800.

Ahora bien, hay muchos otros AGS que son eficaces para la manía. Comentaré brevemente cada uno de ellos.
En primer lugar, la olanzapina, en realidad tuvo un mayor tamaño del efecto en los metaanálisis que la quetiapina.
El metaanálisis de Cipriani halló que era de 0,43 para el tamaño del efecto de la olanzapina diferente del placebo y de 0,37 de reducción con quetiapina en los síntomas maníacos frente al placebo en los datos globales. No es una diferencia estadísticamente significativa. Es una ligera diferencia numérica. Básicamente, significa que hubo una mejora media del 43% con olanzapina y del 37% con quetiapina. Pero estos resultados fueron en pacientes generales.

Los resultados en pacientes mixtos con olanzapina para los que tenemos algunos datos separados por no fueron buenos. Los síntomas depresivos no mejoraron con la olanzapina. Así que por eso no la tenemos como primera opción. En cualquier caso, tampoco tenemos la olanzapina como primera elección incluso para la manía clásica debido a sus efectos secundarios metabólicos que son sustanciales.

La risperidona es otra opción. Tuvo el mejor tamaño del efecto contra la manía aguda en los metaanálisis. Fue de 0,50 de mejora. Es decir, una mejora del 50%. Eso la hizo mejor que la olanzapina y la quetiapina.

Sin embargo, no ha tenido una evaluación adecuada en la depresión mixta ni estudios en la bipolar. No tenemos ni idea de si este fármaco funciona para los síntomas depresivos de forma aguda o en el contexto de la manía. Así que por eso lo tenemos aquí abajo como otra, como una opción inferior.

Ziprasidona, se encontró un beneficio significativo en un análisis post hoc de los resultados en pacientes con manía mixta. Eso es algo alentador sobre la ziprasidona.

Sin embargo, se ha probado en la depresión bipolar aguda en dos ensayos aleatorizados y no superó al placebo en ninguno de ellos. Por eso no lo preferimos para casos mixtos.

Situación similar con el aripiprazol, hay informes de que en algunos pacientes mixtos tuvo beneficios pero también se ha probado en dos ensayos controlados aleatorizados para la depresión bipolar aguda y no superó al placebo. Así que pensamos que no es eficaz para la depresión. Así que no queremos utilizarlo porque la depresión suele ser el siguiente paso tras la resolución de la manía.

Y la lurasidona, por último, es un antipsicótico que está aprobado para la depresión bipolar. Sin embargo, nunca se ha estudiado en la manía, así que no lo utilizamos para ella.

Ahora bien, ¿qué pasa con el litio? Se preguntará, ¿por qué no lo tenemos? No parece funcionar bien en la manía mixta, por lo que sabemos.

Ahora bien, en el algoritmo de la depresión bipolar señalamos que el litio no ha resultado eficaz como monoterapia para la depresión bipolar. Sin embargo, los SGA sí lo han sido, varios de ellos. Así que pensamos que los pacientes con síntomas depresivos junto con su manía probablemente tendrían una respuesta pobre al litio. Así que no lo tenemos como primera opción.

Los puntos clave que expusimos al centrarnos en el tratamiento inicial fueron que pensamos que el tratamiento de primera línea es con un antipsicótico de segunda generación y, de éstos, se prefiere la quetiapina, pero la cariprazina es interesante por su eficacia tanto en la depresión como en la manía, pero aún no tiene datos de mantenimiento.

La evidencia disponible sugiere que el litio sería decepcionante como tratamiento de primera línea para la manía mixta porque no ha dado buenos resultados en general para los síntomas de la depresión bipolar aguda.

Y también en este vídeo repasamos las ventajas de otros AGS si no quiere utilizar quetiapina o cariprazina en primera línea.

Tienen evidencias variables, pero en general más débiles, de su probable eficacia para los síntomas depresivos en pacientes con manía mixta aguda.

Y esta capacidad de ser útil para la depresión es una consideración importante a la hora de priorizar los tratamientos, tal y como comentamos en el módulo introductorio de esta charla.

Referencias

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