Navegando el potencial de la terapia de EMT en el manejo de la depresión

Simon Kung, M.D.
Profesor de Psiquiatría,
Mayo Clinic,
Rochester, Minnesota

• En los ensayos controlados aleatorizados, la tasa de respuesta para la estimulación real versus la simulada no fue impresionante.
• Estudios abiertos sugieren una tasa de respuesta de hasta el 70 %.
• Una tasa de respuesta del 60 % es un número realista para presentar a los pacientes.
• La tasa de recaída a los 6 meses es de aproximadamente el 50 %.
• iTBS no fue inferior a la EMT.

Veamos los datos de la EMT y la depresión.

Estos son los primeros ensayos controlados aleatorios que se hicieron.

El ensayo original de Neuronetics con 301 sujetos se publicó en 2007 y en él se basó la aprobación de la FDA. La Clínica Mayo de Rochester fue una de las sedes de este estudio.

El Instituto Nacional de Salud Mental financió un estudio de 190 sujetos que se publicó en 2010.

Y en 2015, BrainsWay publicó su ensayo de EMT profunda con 212 pacientes que se utilizó para la aprobación de su dispositivo.

Para el ensayo de Neuronetics, tomaron a 301 pacientes y los asignaron aleatoriamente a EMT o a un tratamiento simulado.

Los pacientes tenían que tener una cierta gravedad de depresión y su episodio actual de depresión tenía que ser inferior a tres años y no podían haber tenido más de cuatro ensayos de antidepresivos o intolerancia a los antidepresivos en ese episodio actual de depresión.

Así que no eligieron a las personas que son realmente, realmente resistentes al tratamiento con seis o siete antidepresivos fallidos.

Todos los pacientes recibieron de lunes a viernes sesiones diarias de 40 minutos durante seis semanas y el tratamiento fue del lado izquierdo, 10 Hz al 120% del umbral motor.

Los resultados del estudio se muestran aquí.

En el lado izquierdo están las tasas de respuesta. Y si se fijan en la semana 4, verán que la activa frente a la simulada empieza a separarse. La tasa de respuesta es del 19,4% para el activo y del 11,6% para el simulado. En la semana 6, se separa aún más, un 23,9% para el activo frente a un 15,1% para el simulado.

Si nos fijamos en el lado derecho en las puntuaciones de remisión, eso no se separa hasta la semana 6 donde se tiene un 17,4% de pacientes que reciben tratamiento activo en remisión en comparación con sólo el 8,2% que recibieron sham con remisión.

Así que hagamos una pausa y pensemos en estas cifras.

Observemos la tasa de respuesta y redondeemos los números a un 25% que mejoró cuando recibió el tratamiento activo y un 15% que mejoró con el tratamiento simulado.

¿Cuáles son algunas formas de pensar sobre estos resultados? La tasa de respuesta global, ¿es impresionante? Si usted tuviera depresión y le ofrecieran un tratamiento que tuviera una posibilidad entre cuatro de ayudarle, ¿se sentiría realmente entusiasmado?

Las cifras no son abrumadoramente impresionantes, pero tenga en cuenta que se trata de un ensayo aleatorizado y podríamos esperar tasas más bajas para los ensayos aleatorizados frente a los ensayos abiertos.

Además, recuerde que se trata de pacientes con depresión resistente al tratamiento.

Entonces la siguiente pregunta, ¿funcionó el tratamiento?

El éxito fue aproximadamente de dos a uno para los pacientes que recibieron la terapia activa frente a la simulada.

Así que el brazo de tratamiento ciertamente mejoró y el tratamiento ciertamente marcó la diferencia. Pero un cierto número de pacientes que recibieron tratamiento simulado también mejoraron, lo que señala que el efecto placebo existe incluso para la EMT.

El ensayo de Neuronetics presentaba varios puntos débiles.

Una de ellas era que los pacientes probablemente podrían saber si estaban recibiendo el tratamiento activo frente al simulado porque el activo dolería mucho más que el simulado.

Otra fue que la localización del tratamiento en el córtex prefrontal dorsolateral no era lo bastante precisa y luego que estaba patrocinado por la empresa que fabricaba el aparato.

Así que el NIMH patrocinó un ensayo aleatorio para abordar estas preocupaciones.

Utilizaron un simulacro activo en el que hay cierta incomodidad con el simulacro y después utilizaron la resonancia magnética para localizar el córtex prefrontal dorsolateral.

La duración del tratamiento también fue diferente, ya que los pacientes lo interrumpían a las tres semanas si no mejoraban, y contaron con 190 pacientes en su análisis.

He aquí los resultados de ese estudio.

La medida de resultado primaria fue la remisión y el 14% de los pacientes que recibieron activo remitieron frente al 5% de los de simulacro.

Las tasas de respuesta fueron similares.

La razón de posibilidades mostró que era 4,2 veces más probable que remitiera si recibía un tratamiento activo.

Hay otra parte del estudio en la que aquellos que no remitieron con el ensayo aleatorio podrían participar en un seguimiento abierto.

Así que alrededor del 30% de los que no mejoraron con la EMT en la parte aleatoria lograron luego la remisión con el tratamiento abierto.

Debo mencionar que en el ensayo de Neuronetics también había una parte similar en la que los que no respondían al tratamiento aleatorio podían recibir un tratamiento abierto y la respuesta fue de aproximadamente el 50%.

El siguiente estudio es el de EMT profunda de BrainsWay.

Los pacientes tenían que haber fracasado entre uno y cuatro antidepresivos o haber tomado al menos dos antidepresivos que no fueran tolerados.

Analizaron a 212 pacientes.

Utilizaron una estimulación de 18 Hz, 1980 pulsos por tratamiento, lo que supuso unos 20 minutos por tratamiento y 20 sesiones de tratamiento a lo largo de cuatro semanas.

Así que estos parámetros son más rápidos que los 10 Hz, 3000 pulsaciones y los tratamientos de 40 minutos que utilizaron los otros estudios y también es de menor duración que los 30 tratamientos y las seis semanas de los otros estudios. También hay un aspecto de mantenimiento en este estudio de investigación en el que dieron tratamientos quincenales adicionales durante 12 semanas.

He aquí los resultados de este estudio.

El resultado primario fue el cambio en la Hamilton Depression Rating Score en la fase aguda y la mejora fue de sólo 3,1 puntos en el brazo activo y que apenas alcanzó la significación estadística en el grupo de intención de tratamiento, aunque en el grupo de protocolo fue estadísticamente significativa.

En cuanto a los resultados secundarios, la tasa de respuesta activa fue del 37% frente al 27,8% de la simulada y la de remisión, del 30,4% frente al 15,8%.

Desde que la FDA aprobó la EMT para la depresión, hay muchos informes sobre cómo les va a los pacientes cuando se les administra directamente.

Se trata de estudios abiertos o naturalistas. El primero de gran tamaño se publicó en 2012. Los autores evaluaron a 307 pacientes en 42 centros diferentes recibiendo EMT NeuroStar.

Este estudio utilizó el PHQ-9 para medir los resultados y la tasa de respuesta fue del 56,4% y la tasa de remisión del 28,7%. Se trata de una cifra muy práctica para utilizar cuando hablo con los pacientes sobre la tasa de éxito de la EMT.

Neuronetics cuenta con un amplio Registro Nacional de Resultados que sigue creciendo.

En 2020, publicaron un informe de 5010 pacientes con 3814 que completaron la EMT con al menos 20 sesiones y tenían una puntuación PHQ-9 al principio y al final del tratamiento.

La tasa de respuesta mediante el PHQ-9 se situó entre el 58% y el 69%, con la respuesta más alta para los que completaron el tratamiento utilizando sólo estimulaciones en el lado izquierdo, frente a otros protocolos de estimulación como las estimulaciones en el lado izquierdo y derecho.

La tasa de remisión fue del 28% al 36%.

Su estudio no encontró ninguna diferencia en la respuesta entre los pacientes más jóvenes y los de más edad.

Con este registro, también estudiaron dos protocolos de tratamiento diferentes.

El protocolo estándar de EMT consiste en una estimulación diaria de 10 Hz sobre el córtex prefrontal dorsolateral izquierdo.

Otro protocolo de tratamiento consiste en alternar 10 Hz de corteza prefrontal dorsolateral izquierda con 1 Hz de corteza prefrontal dorsolateral derecha, basándose en algunos estudios que demuestran que la corteza prefrontal dorsolateral derecha puede ayudar con la depresión pero también con la ansiedad.

Así que este estudio comparó los pacientes de su Registro Nacional que tenían uno u otro protocolo. Hubo seis veces más pacientes que fueron tratados con el unilateral izquierdo en comparación con el protocolo bilateral. El protocolo unilateral izquierdo es el que se utilizó para la aprobación de la FDA.

Así que después de analizar los datos de muchas formas distintas, su conclusión fue que el grupo unilateral izquierdo tenía mejores resultados que el grupo bilateral.

A principios de 2023, informaron de los resultados de la depresión ansiosa definida como trastorno depresivo mayor con una puntuación de ansiedad GAD-7 de 10 o superior.

El hallazgo fue que tanto la ansiedad como la depresión mejoraron en los pacientes que tenían una ansiedad basal elevada.

La mejoría en la depresión no fue tanta como la de aquellos que tenían una ansiedad basal baja, pero la mejoría siguió siendo alta, alrededor del 58% en el grupo de intención de tratamiento y del 67% en el grupo de finalización.

Tenga en cuenta que la aprobación no fue para la EMT para trastornos de ansiedad primarios, ya que aún no hay suficiente evidencia para esa condición.

Veamos ahora los datos que hicieron que se aprobara el iTBS.

Fue un ensayo aleatorizado de no inferioridad de 385 pacientes adultos de entre 18 y 65 años y 192 fueron asignados a EMT estándar de 10 Hz y 193 asignados a iTBS.

Cada tratamiento con iTBS duró 3 minutos y 9 segundos frente a los 37,5 minutos de la EMTr de 10 Hz.

Ambos grupos recibieron entre cuatro y seis semanas de tratamiento cinco días a la semana.

Si a las cuatro semanas había al menos un 30% de mejoría pero no remisión, los tratamientos continuaban hasta las seis semanas.

El resultado primario fue la Escala de Calificación de la Depresión de Hamilton de 17 Ítems.

Con un margen de no inferioridad de 2,25 puntos, las puntuaciones basales y finales de la Escala de Calificación de Hamilton fueron básicamente las mismas en ambos grupos, al igual que la tasa de respuesta.

En esta tabla, incluí las tasas de respuesta para la escala de autoevaluación QIDS que también se utilizó y la tasa de respuesta fue del 40% para ambos grupos.

El dolor se valoró más alto en el grupo de TBS. Fue de 3,8 sobre 10 frente a 3,4 sobre 10 para el grupo rTMS y las tasas de abandono fueron similares con un 8% en el iTBS y un 6% en el grupo TMS.

Por tanto, se trata de un estudio importante que nos dice que la EMTr estándar de 10 Hz y la iTBS tienen los mismos resultados.

Una pregunta que se harán los pacientes es sobre la durabilidad o la tasa de recaída de la EMT.

Una revisión sistemática publicada en 2019 respondió a esa pregunta. Incluyó 18 estudios entre 2002 y 2018 que informaron sobre los resultados de la depresión tres o más meses después de la EMTr.

La mayoría de estos estudios, al menos 11, tenían alguna forma de EMT de mantenimiento. Aquí se muestran los resultados de la revisión sistemática.

Para los pacientes que respondieron al curso agudo de EMT a los tres meses, 2/3 seguían manteniendo la respuesta; a los seis meses, era aproximadamente la mitad; y a los 12 meses, era un poco menos de la mitad.

En mi práctica clínica, les digo a los pacientes que la tasa de respuesta de la EMT es de aproximadamente el 50% a los seis meses, lo que nos lleva a otra buena pregunta: ¿Deberían los pacientes recibir EMT de mantenimiento?

Hay una pequeña evidencia de que la EMT de mantenimiento puede ayudar, pero no pruebas suficientes para que las compañías de seguros cubran la EMT de mantenimiento.

Así que, prácticamente desde el punto de vista del coste, los pacientes no recibirán EMT de mantenimiento, pero casi todas las compañías de seguros cubrirán el retratamiento con EMT si el estado de ánimo del paciente se mantiene durante al menos tres meses después de la EMT de curso agudo.

Puntos clave.

En los ensayos aleatorizados, la tasa de respuesta de la terapia activa frente a la simulada no es impresionante, alrededor del 25% frente al 11%, pero es aproximadamente el doble.

Los estudios abiertos o naturalistas muestran una tasa de respuesta de hasta el 70%.

 Alrededor del 60% parece ser una cifra realista para decir a los pacientes.

La tasa de recaída a los seis meses es de aproximadamente el 50% y la iTBS mostró no inferioridad respecto a la EMT.

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