El rol de la serotonina (5-HT) en impulsividad / agresión, ansiedad / estrés y cognición

Prof. David Nutt

Edmond J. Safra Professor of Neuropsychopharmacology
Imperial College London

• Los ISRS reducen el estrés y la ansiedad probablemente a través del aumento de la estimulación del receptor 5-HT1A post-sináptico.
• Existe evidencia que la 5-HT podría reducir la impulsividad y la agresión.
• La 5-HT tiene efectos complejos en la cognición:
  • Puede producir sesgos cognitivos en la amígdala contra imágenes estresantes.
  • Puede promover la neurogénesis del hipocampo requerida en la codificación de la memoria.

Ahora pasamos al papel del 5-HT en la impulsividad, la agresión, la ansiedad y el estrés y la cognición.Podemos estudiar el sistema serotoninérgico usando diferentes herramientas. Uno de estos son los potentes liberadores de 5-HT de acción rápida, como MDMA (metilendioximetanfetamina). También podemos estudiar el receptor 2A utilizando drogas psicodélicas como la psilocibina y la dietilamida del ácido lisérgico o LSD. Y estos son agonistas del receptor 2A. Y estas sustancias pueden brindar información sobre la transmisión de la serotonina en el cerebro.

Aquí puede ver imágenes de muy alta resolución de la distribución de 5-HT1A y los receptores 5-HT2A en el cerebro. Hay una densidad mucho mayor del receptor 2A en las regiones corticales en comparación con el receptor 1A. El receptor 1A tiene una expresión particularmente alta en áreas como el hipocampo que es parte del sistema límbico.

Así que ahora me voy a enfocar en el receptor 2A que se ve en las imágenes y que tiene una densidad muy alta en la corteza, pero solo en las áreas de la corteza que están involucradas en el procesamiento cortical de alto nivel. Y estas áreas son corteza prefrontal, el giro cingulado y el giro cingulado posterior. Y esas son partes de los lóbulos temporales y parietales. De hecho, el receptor 5-HT2A es el predominante y el receptor 5-HT es el más abundante en la corteza. Tiene una distribución muy especial porque está altamente expresado en las células piramidales de la capa V en la corteza. Y estas son células piramidales particularmente importantes porque regulan la transmisión de información a través del cerebro.

El receptor 5-HT1A es muy diferente. Se expresa en gran medida en las neuronas serotoninérgicas, donde es un autorreceptor y regula la activación de esas neuronas. Entonces, se ve alta densidad de estos receptores en los núcleos del rafe dorsal y mediano. Esto da control homeostático sobre las tasas de activación de las neuronas 5-HT y así regula el flujo de salida de 5-HT en el cerebro anterior. Pero la mayoría de los receptores 5-HT1A se expresan postsinápticamente en muchas regiones del cerebro, pero particularmente en el sistema límbico en el hipocampo y partes de la corteza cerebral, como en el giro cingulado.

La 5-HT tiene muchas funciones en el cerebro, pero uno de los efectos conductuales más notables de la 5-HT es regular la impulsividad y la agresión. Sabemos que si reducimos la 5-HT en el cerebro al reducirle el precursor, el triptófano, aumentamos los comportamientos impulsivos y agresivos. Por el contrario, si les damos sustancias que libere más 5-HT, como la MDMA, reducimos la agresividad y la impulsividad. Y esto llevó a que estos compuestos se denominaran “serénicos” en el sentido de que hacen a la persona más serena porque la convierten en alguien esencialmente más en sintonía, menos irritable, menos molesto por las otras personas. Y esto, creemos, es porque la MDMA es un potente liberador de 5-HT.

Otro indicador del papel de la serotonina en la agresión y la impulsividad en nuestros estudios postmortem y estudios en personas vivas que analizan las concentraciones del metabolito de la serotonina 5-HIAA, ácido 5-hidroxiindolacético, bajos niveles de 5-HIAA, creemos que se deben a la disminución de niveles de 5-HT en el cerebro. Y las personas con baja 5-HIAA son más impulsivas. También son más agresivas y son más propensas a cometer suicidio. También en seres humanos normales, si declinamos el triptófano que podemos inducir simplemente a través de una dieta que produzca una disminución transitoria de la 5-HT central, este procedimiento aumenta la impulsividad y la agresión.

Existen buenas razones para creer que los efectos anti-agresión y anti-impulsividad de la serotonina están mediados por la señalización postsináptica del receptor 5-HT1A. Por lo tanto, creo que podemos inferir con seguridad que estos receptores postsinápticos tienen un papel en la reducción de los comportamientos agresivos e impulsivos si son estimulados por agonistas o si la serotonina en la sinapsis se potencia para estimularlos. Existen algunos indicadores clínicos sobre el papel de los fármacos de acción directa sobre la 5-HT1A en la reducción de la agresión. Por ejemplo, la buspirona agonista parcial se ha utilizado para reducir la ira en pacientes psiquiátricos. Otros compuestos, el eltoprazine, se desarrolló específicamente para reducir la agresión en personas con capacidades especiales de aprendizaje y resultó eficaz.

Al igual que la impulsividad y la agresión, la ansiedad puede ser modulada negativamente. Podemos disminuir la ansiedad mediante la estimulación del receptor 5-HT1A. Entonces, por ejemplo, con MDMA, pero más obviamente en la práctica clínica con ISRS durante varias semanas, podemos aumentar la serotonina, estimular esos receptores 1A postsinápticos en las regiones límbicas sensibles al estrés y reducir la ansiedad. Y es importante tener en cuenta que el receptor 5-HT1A aquí es un receptor inhibidor. Reduce la hiperactividad del sistema límbico y, por lo tanto, reduce la ansiedad. Esta explicación también nos ayuda a comprender por qué los fármacos como la buspirona, que son agonistas directos del receptor postsináptico 5-HT, también pueden tener efectos ansiolíticos.

La señalización del receptor 5-HT2A puede tener el efecto opuesto. Puede tener un componente ansiogénico particularmente en la fase temprana del uso de medicamentos como los psicodélicos. También creemos que puede haber factores de rasgos, factores biológicos como los polimorfismos de los receptores de estos receptores que pueden ser la base de los cambios en la personalidad o las variaciones de la personalidad en relación con la ansiedad y también a la tendencia a ser influenciado.

Pasando ahora al aprendizaje y la cognición: creemos que la estimulación de los receptores 5-HT1A postsinápticos generalmente se considera una propiedad deseable de los fármacos ansiolíticos y antidepresivos y creemos que el receptor postsináptico 5-HT1A es principal lugar de la acción de los ISRS. Y además de inhibir la hiperactividad del cerebro, este receptor también tiene un papel en la neurogénesis porque la serotonina en el hipocampo puede conducir a la liberación de BDNF, y a una mejor neurogénesis. Y eso puede conducir a una mejora en el aprendizaje y la cognición.

Por el contrario, se cree que la flexibilidad cognitiva está modulada por el receptor 5-HT2A. Y hay evidencia de que la estimulación del receptor 5-HT2A con agonistas como el LSD y psilocibina mejora la flexibilidad cognitiva y puede mejorar el pensamiento creativo. Por el contrario, si reducimos la serotonina y bloqueamos el receptor 5-HT2A, podemos obtener un deterioro de la flexibilidad cognitiva y creemos que esto se debe a la alteración o disminución de la actividad de base del receptor 5-HT1A.

Así que permítanme volver a examinar los puntos importantes en relación con la ansiedad, el estrés y la cognición. Entonces, la 5-HT tiene un papel importante en el estrés y la ansiedad. Y los ISRS los reducen considerablemente, probablemente a través del aumento de la estimulación postsináptica del receptor 5-HT causada por el aumento de los niveles de serotonina en la sinapsis. Existe evidencia, pero es menos fuerte que el 5-HT puede reducir la impulsividad y la agresión, y de nuevo parece que esta sea mediada a través de un receptor postsináptico 5HT1A que es estimulado. La 5-HT tiene efectos bastante complejos en la cognición. Puede producir un sesgo cognitivo en la amígdala que protege contra imágenes estresantes y también probablemente protege contra el pensamiento negativo, pero también puede promover la neurogénesis hipocampal y ésta puede mejorar la codificación de la memoria.

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También puede acceder a la versión original en inglés “The Role of Serotonin (5-HT) in Impulsivity/Aggression, Anxiety/Stress and Cognition”