Psicofarmacología del sueño y la vigilia: integrando neurotransmisores, vías y fármacos en la práctica clínica

Autor: Dr. Flavio Guzmán
Editor
Instituto de Psicofarmacología

Esta presentación integra los neurotransmisores involucrados en el sueño y la vigilia con la farmacología de los fármacos utilizados en el tratamiento del insomnio.

Se resumen los neurotransmisores que favorecen la vigilia (dopamina, norepinefrina, serotonina, acetilcolina, histamina, orexina/hipocretina). También se integra el mecanismo de acción de algunos fármacos con cada grupo de neurotransmisores.

Finalmente, se describen los neurotransmisores que inducen el sueño (adenosina, GABA, melatonina).

Esta presentación es una integración entre los diferentes neurotransmisores que regulan la fisiología del sueño y fármacos disponibles.

Este tutorial puede dividirse en dos partes: el estudio de los neurotransmisores que promueven la vigilia y un resumen de cómo los fármacos intervienen en cada sistema; y una segunda parte más corta donde analizaremos los neurotransmisores que promueven el sueño.

Veremos cada grupo farmacológico con más detalle en otras presentaciones.

El sueño está regulado por neurotransmisores que promueven la vigilia y el sueño. Los tratamientos para el insomnio actúan en estos sistemas mediante la reducción de la vigilia o mediante la promoción del sueño.

Por lo tanto nos preguntamos, ¿cuáles son los neurotransmisores implicados en la vigilia? Aquí tenemos sólo una vista previa, pero podemos enumerar seis moléculas: las monoaminas dopamina, noradrenalina, norepinefrina, serotonina, histamina y el neuropéptido orexina, también conocida como hipocretina.

Los neurotransmisores que promueven el sueño son: la adenosina, el GABA, la melatonina y la galanina.

Dopamina: Antipsicóticos – Estimulantes

 

La dopamina se libera de las neuronas en la sustancia nigra, el área tegmental ventral y la sustancia gris periacueductal ventral.

 

Las proyecciones dopaminérgicas a la corteza y otras regiones están implicadas en: el estado de vigilia, la motivación, la recompensa, el aprendizaje y la función motora, entre otros procesos.

 

Como saben, la mayoría de los antipsicóticos son antagonistas D2 que reducen la neurotransmisión dopaminérgica en diferentes regiones, incluyendo aquellas que participan en la vigilia.

Aquí tenemos algunos ejemplos. Entre los antipsicóticos de primera generación se encuentran: el haloperidol y la clorpromazina. La clorpromazina también tiene una fuerte afinidad por los receptores de histamina 1.

Entre los antipsicóticos de segunda generación, la olanzapina, la quetiapina y la risperidona son más comúnmente utilizados fuera de etiqueta en el tratamiento del insomnio. La olanzapina y la quetiapina también tienen afinidad por los receptores de histamina 1.

 

Esta imagen muestra el mecanismo de acción del metilfenidato a modo de ejemplo de cómo los estimulantes aumentan la actividad dopaminérgica. Los estimulantes se utilizan para el tratamiento del TDAH, ya que mejoran la neurotransmisión noradrenérgica y dopaminérgica. Uno de los efectos secundarios más comunes de los estimulantes es el insomnio.

 

El modafinilo es un fármaco que promueve la vigilia aprobado por la FDA para la somnolencia excesiva asociada con narcolepsia y la apnea obstructiva del sueño. Su mecanismo de acción es desconocido, pero se cree que implica la inhibición de la recaptación de la dopamina.

 

Norepinefrina

 

La norepinefrina es producida por varios núcleos del cerebro, pero la principal fuente de noradrenalina al prosencéfalo es el locus ceruleus.

 

 

Las proyecciones noradrenérgicas a la corteza están involucradas en la vigilia y la activación, de forma tal que optimizan el rendimiento de la atención y de la función ejecutiva.

 

¿Cuál es el efecto de los fármacos noradrenérgicos en el sueño?
Los fármacos que estimulan la neurotransmisión noradrenérgica, entre los que se encuentran el bupropión y los estimulantes, pueden causar insomnio como efecto secundario.

Por otra parte, se ha reportado que el antagonista alfa 1 prazosina es eficaz en el tratamiento de las alteraciones del sueño en TEPT, esto incluyen pesadillas vívidas y activación nocturna.

 

Serotonina

 

La serotonina se libera de las neuronas en el núcleo dorsal del rafe y otros núcleos.

 

Estas neuronas inervan las regiones tales como el área preóptica, la corteza, el prosencéfalo basal, el hipotálamo, y el tálamo.

Los estudios sugieren que la serotonina promueve la vigilia y suprime el sueño REM.

 

De hecho, el uso de los ISRS como la fluoxetina y el citalopram se han relacionado con el aumento de la vigilia y la reducción del sueño REM.

 

Acetilcolina

 

Las neuronas colinérgicas se encuentran en el prosencéfalo basal y los núcleos tegmentales laterodorsal y pedunculopontino.

 

Estas neuronas tienen proyecciones hacia la corteza, el tálamo, el hipotálamo y el tronco encefálico.

 

Estas proyecciones colinérgicas están involucradas en la vigilia, el sueño REM, el aprendizaje y la memoria.

 

Se han realizado estudios farmacológicos para explorar el papel de la acetilcolina en la fisiología del sueño. Como resultado, se sabe que la acetilcolina, la nicotina y los agonistas de los receptores muscarínicos producen actividad cortical desincronizada y un aumento de la vigilia.

 

Histamina: Antihistamínicos- Antidepresivos tricíclicos – Antipsicóticos

 

La histamina es un neurotransmisor esencial en la vigilia. El núcleo tuberomamilar es el centro del cerebro que contiene los cuerpos de las neuronas histaminérgicas que se proyectan hacia el prosencéfalo y el tronco encefálico.

 

La neurotransmisión histaminérgica favorece los procesos de vigilia, el sueño REM, el aprendizaje y la memoria.

 

El bloqueo de los receptores de histamina 1 es una característica farmacodinámica de muchos fármacos con efecto sedativo.

La difenhidramina es un antihistamínico de venta libre comúnmente usado por sus propiedades sedativas, y como ingrediente en medicamentos para el resfriado y analgésicos.

Los antidepresivos tricíclicos tienen una alta afinidad hacia los receptores de histamina 1. La doxepina es un tricíclico que está disponible en algunos países en una formulación de baja dosis específicamente para tratamiento del insomnio.

Algunos antipsicóticos bloquean los receptores de la histamina 1; la clorpromazina es un ejemplo de antipsicótico de primera generación. La quetiapina y la olanzapina son antipsicóticos de segunda generación que se utilizan fuera de etiqueta en el tratamiento del insomnio.

 

Orexina: Suvorexant

 

El sistema de la orexina involucra a los neuropéptidos excitatorios orexina-A y orexina-B. Estos neuropéptidos son sintetizados por neuronas del hipotálamo lateral y posterior.

 

Estas neuronas tienen proyecciones a las regiones de excitación que acabamos de ver, principalmente el locus ceruleus y el núcleo tuberomamilar.

 

El sistema de la orexina es un sistema para el mantenimiento de la vigilia y de potenciación de la activación en condiciones de motivación. Los hallazgos clínicos muestran que los pacientes con narcolepsia con cataplejía tienen una pérdida severas de neuronas de orexina y muy bajos niveles de orexina-A en LCR.

 

Las orexinas tienen afinidad por dos receptores, los receptores de orexina 1 y 2. El receptor de orexina 1 muestra mayor afinidad por la orexina A que por la orexina B. El receptor de orexina 2 se une tanto a la orexina A como orexina B con afinidades similares.

 

El Suvorexant fue aprobado en 2014 en EEUU para el tratamiento del insomnio. El Suvorexant es un antagonista de los receptores de orexina dual reversible. Bloquea los receptores de orexina 1 y 2.

Melatonina

 

Este diagrama muestra la relación entre la luz, el núcleo supraquiasmático, la melatonina y el sueño.

La luz impacta en la retina, esta señal se transmite al núcleo supraquiasmático, que está conectado a la glándula pineal.

Durante el día, este sistema inhibe la secreción de melatonina.

Durante la noche, la ausencia de estimulación de la luz en el núcleo supraquiasmático permite la secreción de melatonina.

La luz ejerce su efecto promotor del despertar a través de esta vía: la luz estimula la retina, que envía una señal excitatoria glutamatérgica al NSQ. Este efecto cancela el efecto promotor del sueño de la luz que surge de la estimulación directa de la POVL.

 

¿Cuál es el efecto de la melatonina en el sueño?

En primer lugar, hay que señalar que la melatonina se une a los receptores MT1 y MT2. Esta molécula induce el sueño pero bajo la influencia del ritmo circadiana. La fase de transición desde la vigilia hacia el sueño coincide con la elevación nocturna de la melatonina endógena.

 

Actualmente hay dos fármacos melatoninérgicos disponibles.

El Ramelteon es un hipnótico agonista de MT1 y MT2, disponible en EEUU .

La agomelatina es un antidepresivo agonista de MT1, MT2 y un antagonista de 5HT2C.

 

GABA

 

Nuestro último neurotransmisor es el GABA. El GABA es un neurotransmisor inhibidor de enorme importancia.

La mayoría de la farmacología del sueño se centra en el receptor GABA-A. A nivel celular, el GABA provoca la inhibición neuronal mediante el aumento de la conductancia de iones cloruro.

El GABA facilita el sueño mediante la inhibición de las regiones del cerebro implicadas en la vigilia.

 

Los agonistas de los receptores de las benzodiazepinas incluyen benzodiazepinas y fármacos Z. Veremos estos fármacos con más detalle en otras presentaciones.

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