Uso de prazosina en el tratamiento del trastorno por estrés postraumático: evidencia y recomendaciones prácticas

Autor: Dr. David Osser
Profesor Asociado de Psiquiatría
Harvard Medical School

Esta presentación es un fragmento del algoritmo de Harvard para el tratamiento psicofarmacológico del trastorno por estrés postraumático.

El Dr. David Osser explica en detalle por qué estas guías recomiendan el uso de prazosina como tratamiento de primera elección en el tratamiento de las pesadillas y alteraciones del sueño en pacientes con trastorno por estrés postraumático.

Además, da instrucciones prácticas para la dosificación de este fármaco tanto en hombres como en mujeres.

 

 

La recomendación es que después de haber descartado o tratado las varias causas de la alteración del sueño,

 

y si el paciente tiene pesadillas relacionadas al TEPT o despertares perturbados,

 

recomendamos que considere una prueba de prazosina como tratamiento de primera línea para su paciente con TEPT.

Que yo sepa, somos el único algoritmo o guía clínica con esa recomendación. Lo hicimos pasar por nuestros revisores cuando publicamos nuestro artículo en el Harvard Review of Psychiatry.

Justificación para la recomendación de prazosina

Ahora, un poco más de antecedentes sobre los fundamentos.

 

El componente noradrenérgico fue reconocido primero por Murray Raskind y sus colegas en la Universidad de Washington. Ellos razonaron que como prazosina cruza la barrera hematoencefálica, podría ser efectivo para los síntomas de excitación (hiperarousal).

 

 

Es un fármaco no sedativo a diferencia de muchos otros fármacos usados para el sueño.

 

De hecho fue desarrollado primero como tratamiento para la hipertensión. Fue comercializado bajo la marca Minipress hace muchas décadas. No probó ser un gran tratamiento para la hipertensión arterial porque se desarrollaba tolerancia a los efectos antihipertensivos.

 

También se usa para tratar los síntomas de la hiperplasia prostática benigna. Tampoco se usa mucho hoy en día para esta indicación porque hay mejores medicamentos como la Tamsulosina, que son más selectivos a nivel prostático.

Ahora, como dije, es el único antagonista alfa-1 disponible comercialmente que cruza la barrera hematoencefálica, aunque la doxazosina la cruza débilmente. Este es un fármaco de acción más prolongada y han habido algunas investigaciones incluyendo un pequeño estudio controlado con placebo, para estudiar su eficacia en el TEPT. Doxazocina está al final de nuestro algoritmo como otra opción a considerar en la misma clase que la prazosina para el tratamiento general del TEPT.

 

En cuanto a la eficacia de la prazosina, la evidencia es algo contradictoria como ya les voy a comentar.

Hay cinco ensayos aleatorizados controlados con placebo, con prazosina.

El quinto aún no ha sido publicado. De hecho, la única manera de verlo es yendo a ClinicalTrials.gov y buscar los datos que ellos han comenzado a subir sobre este estudio.

Los otros cuatro estudios todos están publicados. Todos son del grupo del Dr. Raskind en Washington, afiliado a la Universidad de Washington. Fueron publicados entre 2003 y 2013.

 

Los cuatro estudios publicados fueron muy positivos.

El impacto en los síntomas del TEPT fue dos veces mejor con el medicamento que el placebo, que se puede traducir con un tamaño de efecto de 1 o 1.0.

 

Si sólo ven el efecto sobre las pesadillas, fue un incremento del 200% sobre el placebo en cuanto al tamaño del efecto sobre las pesadillas. Eso se traduciría a un tamaño de efecto de 2.0.

Ahora en contraste, ¿cuál creen que es el tamaño del efecto de los ISRS sobre los síntomas del TEPT?

 

En un meta-análisis de 2015 de todos los estudios de ISRS para el TEPT, el tamaño del efecto era 0.23.Eso es solo 23% mejor que el placebo.

La evidencia de estos primeros cuatro ensayos de prazosina es la evidencia en que nos basamos para poner la prazosina en la parte superior de nuestro algoritmo.

 

Sin embargo, este quinto estudio arroja una sombra sobre los otros, una sombra grande. No se encontró ninguna diferencia con el placebo. Ni siquiera había una pequeña tendencia a favor de la prazosina en las medidas reportadas hasta ahora. Solo han comenzado a poner algunos datos en el sitio web como se requiere que lo hagan. No se ha ofrecido ningún comentario o explicación aun por los autores del estudio.

¿Qué pensamos de estos resultados? ¿Por qué son negativos? No lo sabemos.

¿Debemos cambiar el algoritmo en cuanto a prazosina para el sueño, especialmente a la luz de que ha habido años ahora de experiencia clínica añadida a esto? Hay varios estudios de etiqueta abierta y otros estudios que apoyan todos la efectividad de este tratamiento.Quizá deberíamos cambiarlo.

Hasta que estos datos hayan sido totalmente puestos a la atención pública y analizados y tengan una considerable experiencia clínica , mantendremos la prazosina en donde está por ahora.

Recomendamos que sigan revisando el sitio web ClinicalTrials.gov.

Chequeen nuestro sitio web para ver si hemos decidido cambiar nuestra opinión al respecto. Esto es un trabajo en progreso.

Dosificación de prazosina en el TEPT

Ahora, el siguiente tema es, ¿cómo se dosifica la prazosina? Esta es una parte muy importante de la charla, quizá la más importante, ya que creemos que la prazosina es un tratamiento importante pero necesitan saber cómo dosificarla.

 

Un par de estudios muestran que el 85% a 90% de pacientes con prazosina reciben una dosis sub-terapéutica y los prescriptores abandonan prematuramente.

La razón parece ser simplemente la falta de conocimiento de cómo fue el protocolo que usó Raskind para sus cuatro estudios para dosificar a los pacientes.

Voy a hablarles de eso ahora.

 

Pero también hay otra barrera además del conocimiento del protocolo y es que este protocolo toma algo de tiempo para administrarlo. El tiempo es una de las mayores barreras en la práctica de la medicina basada en evidencia en general. Cualquier cosa que tome más tiempo es algo que los médicos probablemente rechazarán si significa cambiar lo que han estado haciendo porque el tiempo es muy difícil de obtener.

Tienen un consultorio muy ocupado u hospital con muchos casos . Si algo va a tomar más tiempo, algo tendrá que ceder y es más fácil pensar: “No puedo tomarme este tiempo”. “Solo seguiré haciendo las cosas de la vieja manera” “Era más rápido, así lo he estado haciendo” e ignorar la evidencia.

Así es como fue dosificado el fármaco en el protocolo original.

 

Primero, hay dos protocolos diferentes para hombres y mujeres.

No sabemos por qué, pero los hombres parecen necesitar significativamente mayor dosis para obtener el mismo efecto.

Entonces, primero, ¿a dónde apuntan? Van por una dosis de media promedio en el punto final de 15.6 o alrededor de 16 mg.

Esa fue la dosis promedio efectiva al final del cuarto estudio final publicado de Raskind en 2013.

Eso significó que la mitad de los veteranos necesitaron más y la mitad necesitaron menos de 16.

 

 

¿Y cómo llegó él ahí? Comenzó con 1 mg a la hora de dormir por dos noches, después 2 mg por cinco noches.

Después, 4 mg por siete noches, 6 mg por siete noches, 10 mg por siete noches, 15 mg por siete noches.

 

En otras palabras, tomó cinco semanas llegar a la dosis promedio

 

y después 25 mg después de siete noches con 15 mg .

Ese fue el máximo que usó en ese estudio.

Posteriormente, él y otros han reportado usar dosis más altas.

Ciertamente ir hasta 25 mg es razonable si no están teniendo efectos adversos y lo toleran bien.

Eso es clave con cada incremento en la dosis: ¿están tolerándolo y no están teniendo efectos adversos significativos?

Con todo esto, sus pesadillas no se han ido y sus despertares perturbados no se han ido.

 

La meta del tratamiento es eliminar estos despertares perturbados y darles una buena noche de sueño.

Y esa es una de las razones por las que la gente para en dosis menores. Quizá ellos han estado teniendo una pesadilla cada noche, quizá dos o tres veces por noche durante años. Ahora después de recibir hasta 4 mg o 6 mg de prazosina, ha bajado a solo dos o tres pesadillas por semana. Wow, el paciente está muy feliz. El médico puede estar feliz también, pero sin darse cuenta de que si siguen así, las pesadillas se podrían eliminar completamente.
Dos o tres pesadillas por semana y dos o tres noches de sueño perturbado por semana aún causan un deterioro significativo en la calidad de vida para muchas personas comparado con dormir excelente.

 

Ahora, en el protocolo Raskind para hombres, él también dio una dosis a media mañana, usualmente alrededor de las 10-11 hs. Es un medicamento de efecto corto, usualmente ha desaparecido en la mañana.

Para dar un beneficio adicional para los síntomas diurnos, Raskind dio 1 mg comenzando en la semana dos por una semana después 2 mg durante las próximas dos semanas, y después 5 mg para las semanas cinco y seis para la dosis del día que les da un impulso adicional para los síntomas diurnos.

 

Ahora el protocolo para las mujeres es más o menos la mitad al final, aunque inicia igual.

Comienza con 1 mg a la hora de dormir por tres noches, después 2 mg por las siguientes 11 noches haciendo un total de 2 semanas en el nivel de 2 mg y luego 4 mg por una semana 6 mg por una semana. 10 mg fue lo máximo que usaron en ese estudio.

La dosis media efectiva fue 7 mg.

 

 

También les dio dosis a media mañana: 1 mg entre las semanas dos y tres, 2 mg entre las semanas cuatro y cinco.

 

Deben considerar que hay un par de reportes de caso de 2014 en donde los individuos recibieron hasta 45 mg a la hora de dormir, aunque no lo crean, para los pacientes resistentes al tratamiento que pudieron tolerar hasta que finalmente alcanzaron excelentes resultados.

Hay un amplio rango de dosis que pueden resultar necesarias, y hay pacientes que realmente mejoran sustancialmente con 2 mg, ocasionalmente incluso 1 mg que son muy sensibles a ella.

Pero si no funciona, no deberían parar ahí. Y es por eso que obtienen 85% a 90% de ensayos inadecuados. Porque el médico puede recetar, “Tome esta prazosina 1 mg si no funciona suba a 2 mg y después regrese a verme en un mes o dos meses” o lo que sea el intervalo usual que tengan para ver a sus pacientes de psicofarmacología.

En el curso de la próxima semana o dos semanas el paciente no obtiene ningún beneficio. De hecho, quizá incluso piensen que sus pesadillas han empeorado así que la dejan de tomar. Y quizá cuando ellos regresan a verlos, dicen: “Esta cosa no funcionó”. Si el médico no está actualizado y tiene claro el protocolo de dosificación, puede estar de acuerdo y pasar a otra opción, probablemente menos satisfactoria.

Eso completa la discusión sobre el tratamiento inicial con prazosina.

Referencias

• https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT00532493?sect=X57016
• Raskind, M. A., et al (2013). A trial of prazosin for combat trauma PTSD with nightmares in active-duty soldiers returned from Iraq and Afghanistan. American Journal of Psychiatry.
• Koola MM et al. High-dose prazosin for PTSD. Therapeutic Advances in Psychopharmacology 2014; 4(1):43-4