Mecanismo de acción del litio: una revisión ilustrada

Autor: Dr. Flavio Guzmán

El mecanismo de acción del litio involucra múltiples niveles de acción: desde efectos neuroprotectores macroscópicos, hasta cambios en la señalización intracelular.

En esta presentación abordamos:

• Cambios cerebrales presentes en pacientes con trastorno bipolar.
• Cómo el litio modula los neurotransmisores dopamina, glutamato y GABA.
• Cambios intracelulares asociados al uso de litio (efectos sobre PKC, MARCKS, GSK-3, IPPasa e IMPasa).

Descubrir el misterio de cómo funciona el litio es uno de los mayores desafíos que enfrenta la psiquiatría actual. En el último par de décadas, han habido avances significativos, principalmente en neuroimágenes, que han permitido integrar los hallazgos neuroanatómicos con el mecanismo de acción potencial del litio.

Este diagrama muestra que el litio tiene varios niveles de acción, desde los macroscópicos a los microscópicos. En las siguientes diapositivas vamos a describir algunas alteraciones observadas en neuroimágenes de los pacientes con trastorno bipolar y los cambios vinculados al tratamiento con litio.

Posteriormente, vamos a estudiar cómo el litio modula la neurotransmisión dopaminérgica, glutamatérgica y gabaérgica.

Por último, vamos a explorar los cambios intracelulares asociados al uso de este ion.

Algunas de las alteraciones descriptas en los pacientes con trastorno bipolar involucran a la red fronto-límbica. Esta red incluye estructuras subcorticales tales como el hipocampo, la amígdala y el cuerpo estriado.

También se ha involucrado a algunas regiones corticales. Estos hallazgos dependen de muchos factores tales como la población estudiada, el número de episodios y la región anatómica de interés.

 

Se ha demostrado que el litio tiene efectos neuroprotectores en distintas regiones cerebrales, así lo sugieren los cambios en el volumen de sustancia gris. En las siguientes diapositivas vamos a ver regiones que han mostrado mejoría después del tratamiento de litio.

La primera es la corteza cingulada anterior.

 

Además, estudios revelan cambios en la circunvolución temporal superior.

 

La corteza ventromedial prefrontal es otra región cerebral vinculada a efectos neuroprotectores del litio.

 

Otras regiones incluyen el hipocampo, la corteza de asociación paralímbica y la amígdala izquierda.

 

Por lo tanto, ¿qué podemos inferir de los hallazgos de los estudios de neuroimágenes?
El mensaje clave es posiblemente el hecho de que el litio tiene efectos neuroprotectores y neuroproliferativos, que se evidencian por la preservación de la sustancia gris. El mecanismo de dichos efectos es desconocido y las implicancias clínicas aún no están del todo claras.

 

Sigamos ahora con los efectos del litio a nivel de la neurotransmisión. Como podemos ver en esta diapositiva, el litio modula neurotransmisores: inhibe neurotransmisores excitatorios tales como la dopamina y glutamato, y promueve la neurotransmisión mediada por GABA.

 

A la izquierda se puede ver cómo el litio actúa sobre el receptor dopaminérgico.

Existe una hipótesis, llamada hipótesis de desregulación cíclica, que postula que durante los episodios de manía aumenta la neurotransmisión dopaminérgica.

Este aumento causaría regulación a la baja de los receptores dopaminérgicos. Una consecuencia de la regulación a la baja es una reducción de la neurotransmisión, lo que podría relacionarse con episodios depresivos.

 

La activación dopaminérgica postsináptica está mediada por los receptores acoplados a la proteína G o GPCR. La administración crónica de litio puede alterar la funcionalidad de subunidades GPCR. Como consecuencia, se inhibe la neurotransmisión dopaminérgica.

 

En esta diapositiva vemos cómo el litio induce la regulación a la baja de los receptores NMDA. Recordemos que el receptor NMDA es un subtipo de receptor de glutamato. El glutamato es un neurotransmisor excitatorio que se eleva durante los episodios de manía.

 

El litio estimula de forma aguda el receptor NMDA, lo que aumenta la disponibilidad de glutamato en la neurona postsináptica. Después de la administración crónica, el litio induce a una regulación a la baja de NMDA, modulando de esta manera la neurotransmisión de glutamato.

 

En las diapositivas anteriores hemos visto cómo el litio inhibe la neurotransmisión excitatoria. En esta diapositiva vemos el efecto del litio en la neurotransmisión GABAérgica.

GABA es un neurotransmisor inhibidor que modula la neurotransmisión de dopamina y glutamato.

Investigaciones muestran que en pacientes bipolares se reduce la neurotransmisión GABAérgica.

 

Esta imagen muestra efectos presinápticos y postsinápticos. El litio aumenta los niveles de GABA en el líquido cefalorraquídeo. A nivel presináptico, el litio facilita la liberación de GABA. A nivel postsináptico regula al alza los receptores GABA-B.

 

Ahora vamos a estudiar los mecanismos potenciales de la eficacia de litio.

El litio modula los sistemas de señalización celular. Estos sistemas incluyen adenilato ciclasa y el AMP cíclico, IMPasa, IPPasa, la proteína quinasa C, GSK-3, BDNF y Bcl – 2.

 

¿En qué contexto el litio inhibe IMPasa e IPPasa?
Los fosfoinosítidos son precursores de las moléculas de señalización. Las enzimas que se muestran en violeta IPPasa y IMPasa están involucradas en la síntesis de mioinositol.

El litio inhibe estas dos enzimas, y esta es la base para la hipótesis de la depleción de mioinositol. El litio inhibe estas enzimas sólo cuando se encuentran en exceso.

Tenemos que tener en cuenta sin embargo que no todos los estudios han encontrado evidencia para sustentar la hipótesis de la depleción de mioinositol.

 

Este diagrama muestra los pasos posteriores a la activación de un receptor acoplado a la proteína G. En azul podemos ver la proteína kinasa C, MARCKS y GSK-3.

El litio inhibe la PKC y su blanco inmediato MARCKS, lo que se ha relacionado con efectos antimaníacos.

 

El litio también inhibe la GSK-3. GSK-3 es la abreviatura de glicógeno sintetasa kinasa 3. Esta enzima está implicada en la transcripción génica y la plasticidad sináptica. Se activa bajo condiciones de estrés como puede ser por ejemplo la manía.

 

Finalmente, el litio facilita la síntesis de factores neuroprotectores. El factor de transcripción CREB es un blanco inmediato de la adenilil ciclasa y es activado por el litio. El factor de transcripción CREB facilita la producción de BDNF y Bcl-2, ambos son factores neuroprotectores.

 

Los puntos clave son los siguientes:
• El litio tiene un mecanismo de acción multinivel, desde la anatomía macroscópica hasta la microscópica de señalización intracelular.
• El uso de litio está asociado con un efecto neuroprotector, que se relaciona con factores tales como BDNF y BCL2.
• Existen cambios estructurales asociados al uso de litio; algunas de estas estructuras son la corteza cingulada anterior, la corteza ventromedial prefrontal, el hipocampo y la amígdala.
• A nivel de neurotransmisores, el litio modula la dopamina, el glutamato y la neurotransmisión GABAergica.
• A nivel de la señalización intracelular el litio inhibe proteínas como la PKC, MARCKS, GSK-3, IPPasa y IMPasa.

 

Referencias

• Malhi, G. S., Tanious, M., Das, P., Coulston, C. M., & Berk, M. (2013). Potential mechanisms of action of  lithium in bipolar disorder. CNS drugs, 27(2), 135-153.