Serotonina: receptores, fármacos agonistas y antagonistas

La serotonina (5- hidroxitriptamina, 5-HT) es un mediador clave en la fisiología del estado de ánimo, función vascular y la motilidad gastrointestinal. Ello explica el interés actual en desarrollar drogas que actúen regulando el sistema serotoninérgico. Algunas de ellas incluyen: antagonistas del receptor de 5-HT3, inhibidores de la recaptación de serotonina, entre otros.

Contenidos:

Drogas que actúan sobre la transmisión serotoninérgica

Agonistas de los receptores de serotonina

Antagonistas de los receptores de serotonina

Receptores de serotonina: clasificación

Tomando como base criterios farmacológicos y bioquímicos, los receptores de serotonina se clasifican en 7 grupos principales. Los receptores 5-HT1, 5-HT2, 5-HT4, y 5-HT7 son de importancia farmacoterapéutica, así como también el receptor 5-HT3.

Los receptores 5-HT1 se subdividen en 5-HT1A, 5-HT1B, y 5-HT1D, mientras que los del subtipo 5-HT2 incluyen a los receptores 5-HT2A, 5-HT2B, y 5-HT2C.

Drogas que actúan sobre la transmisión serotoninérgica

El esquema de arriba muestra cómo la transmisión mediada por serotonina puede modificarse al nivel presináptico mediante la inhibición de su degradación, almacenamiento o recaptación.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) potencian la transmisión serotoninérgica y la actividad neuronal postsináptica.

Inhibidores selectivos de la recaptación de 5-HT y NA

El mecanismo de acción de los IRSN (inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina) involucra un bloqueo de la recaptación de 5-HT y noradrenalina de manera concentración dependiente. La venlafaxina y duloxetina son drogas que pueden utilizarse en pacientes en los cuales los ISRS no son efectivos.

Antidepresivos tricíclicos

Los antidepresivos tricíclicos actúan inhibiendo las proteínas que actúan en la recaptación de 5-HT y noradrenalina. Tienen además efectos sobre receptores muscarínicos e histamínicos, responsables de los efectos adversos.

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)

La enzima monoaminooxidasa es una enzima clave en la inactivación de mediadores tales como: serotonina, dopamina y noradrenalina. Los IMAO evitan la inactivación de monoaminas en una neurona, favoreciendo la difusión del neurotransmisor excedente hacia la hendidura sináptica. Éstas son drogas poco utilizadas en el tratamiento de la depresión (fenelzina, tranilcipromina, selegilina) y la enfermedad de Parkinson (principalmente selegilina). Las estrictas restricciones dietarias que deben cumplirse a causa de toxicidad tiramínica hacen que este grupo de fármacos sea poco prescripto en la actualidad.

Inhibidores del almacenamiento

Interfieren con la capacidad de las vesículas sinápticas para almacenar monoaminas, de esta manera desplazan serotonina, dopamina y noradrenalina en terminales presinápticas. Las drogas que comparten este mecanismo de acción incluyen: anfetamina, metilfenidato y modafinilo.

Agonistas serotoninérgicos

Los agonistas serotoninérgicos tienen una variedad de aplicaciones clínicas que van desde el tratamiento de la depresión hasta el tratamiento de las crisis migrañosas. En relación al receptor al que se unan, pueden ser divididos en:

Agonistas 5-HT1A

La buspirona es un agonista parcial 5-HT1A que se utiliza en el tratamiento de la ansiedad y la depresión.

Agonistas de los receptores 5-HT1B y 5-HT1D

Los “triptanes” son un grupo de mucha utilidad como abortivos de las crisis migrañosas. Son drogas muy efectivas que se unen a los receptores 5-HT1B y 5-HT1D en los vasos intracraneales, esto produce vasoconstricción y disminución de la liberación de neuropéptidos que median la “inflamación estéril” de la migraña.

Agonistas de los receptores 5-HT2C

Anteriormente se pensaba que la trazodona era un antagonista de los receptores 5-HT2C. Sin embargo, publicaciones recientes han demostrado que la trazodona se comportaría como un agonista. Se utiliza generalmente como hipnótico.

Agonistas 5-HT4a

Cisapride es un agonista serotoninérgico y colinérgico usado como proquinético, fue retirado del mercado estadounidense debido a su cardiotoxicidad.

Agonistas no selectivos

La ergotamina activa más de un subtipo de receptor serotoninérgico, se une a receptores 5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT1B, D2 y noradrenérgicos. Su efecto como vasoconstrictor cerebral lo hace útil como medicación abortiva de crisis migrañosas.

El LSD es un agnositas de receptores 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT5A, 5-HT5, 5-HT6 con propiedades psicodélicas.

Antagonistas serotoninérgicos

Antagonistas de los receptores 5-HT2

La ketanserina es un antagonista 5-HT2A/2C utilizado en el tratamiento de la hipertensión. Además de su antagonismo serotoninergico tiene afinidad para los receptores alfa 1, lo que podría contribuir a sus efectos antihipertensivos.

La clozapina es un antipsicótico atípico que actúa como antagonista 5-HT2A/2C con gran afinidad por los receptores dopaminérgicos. Como otros antipsicóticos atípicos cuenta con la ventaja de producir menos efectos extrapiramidales que los antipsicóticos típicos.

La agomelatina es un nuevo antidepresivo que actúa como agonista de los receptores de melatonina y como antagonista en el receptor  5-HT2C .

Antagonistas 5-HT3

Este grupo incluye drogas como el ondasetron, palonosetron y otras. Los “setrones” se utilizan en el tratamiento de las náuseas y vómitos asociados a la quimioterapia.

Bibliografía adicional

Golan, David E (editor). “Principles of Pharmacology: The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy”, 2nd edition. LWW: 2008.

Harvey, R; Champe, P (series editors). “Lippincott illustrated reviews: Pharmacology”, 4th edition. LWW: 2009.

Brunton, L.B., Lazo, J.S., & Parker, K.L. (Eds.). “Goodman & Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics“,  11th edition. New York: McGraw-Hill:2005.