Ketamina: un antidepresivo de acción rápida

Samuel Wilkinson, M.D.

Assistant Professor, Yale School of Medicine
Assistant Director, Yale Depression Research Program

Actualizado: 29 de mayo de 2019

 

  • La ketamina emergió como un antidepresivo prototípico de acción rápida.
  • Los primeros estudios sobre su eficacia mostraron una tasa alta de respuesta (64% a 70%) con una sola dosis de ketamina en individuos con depresión resistente al tratamiento.
  • Los informes clínicos sobre la efectividad de la ketamina en muestras clínicas es del 50%.
  • Esta discrepancia entre la eficacia y efectividad no es completamente inesperada y puede encontrarse con frecuencia cuando los nuevos tratamientos se trasladan de los ensayos clínicos a situaciones de la vida real.

 

 

Ahora me gustaría hablar sobre la eficacia de la ketamina en estudios sobre el trastorno depresivo mayor, la depresión resistente al tratamiento o la depresión bipolar.
El primer estudio que causó gran entusiasmo sobre la ketamina como un antidepresivo fue publicado en el año 2000 por Berman y sus colegas. En este pequeño ensayo cruzado, los pacientes con depresión experimentaron una rápida mejoría en el estado de ánimo en apenas unas cuantas horas después de haber sido expuestos a la ketamina. Esto no se encontró en los mismos pacientes cuando fueron expuestos a la solución salina o al placebo. Estas infusiones se efectuaron con una semana de diferencia entre ellas y hubo algunos efectos remanentes mínimos, pero no significativos cuando la ketamina fue el primer fármaco administrado. Luego de la ketamina, hubo una reducción promedio de 13 puntos en la gravedad de la depresión al ser medida con la Escala de Depresión de Hamilton.


Es importante notar que las mejoras significativas en la depresión se observaron en las primeras 4 horas del tratamiento aun cuando se asumió que las puntuaciones iniciales de los síntomas neurovegetativos como el sueño y el apetito no habían cambiado porque era poco razonable esperar cambios en esos síntomas en un período de 4 horas. Este punto resalta las limitaciones de evaluar cambios rápidos en la depresión con escalas que son un tanto anticuadas y que fueron diseñadas para medir cambios a lo largo de una semana. Aun así, los cambios rápidos en el estado de ánimo que sucedieron con dosis bajas de ketamina fueron dramáticos y potencialmente revolucionarios. Es interesante notar que los efectos antidepresivos de la ketamina estaban desvinculados en el tiempo (sucedieron después) del subidón y de los síntomas similares a la esquizofrenia que cedieron a las 2 horas.


Los resultados positivos del estudio de Berman fueron replicados por los investigadores del National Institutes of Health usando un diseño de estudio cruzado similar. Después del período de lavado de todos los fármacos, a los pacientes con trastorno depresivo mayor que no respondieron a por lo menos dos pruebas de antidepresivos se les administró ketamina o placebo de solución salina y luego fueron intercambiados al tratamiento opuesto después de una semana. Se encontró un efecto antidepresivo rápido en apenas 2 horas en los pacientes del grupo que recibió la ketamina comparado con el mismo grupo cuando recibió el placebo. Se encontró un efecto muy grande después de 24 horas, y después de una semana aún se veía un efecto moderado.


Es importante resaltar que la naturaleza ciega de los estudios controlados con placebo revisados hasta ahora es difícil de mantener ya que la dosis de ketamina utilizada produce efectos disociativos con picos máximos de los 15 a 30 minutos de iniciar la infusión. Esos efectos generalmente ceden a los 30 minutos después de completar la infusión. Para mejorar la naturaleza ciega del estudio algunos investigadores han usado el midazolam (una benzodiazepina) como un control activo. Se escogió el midazolam porque al igual que la ketamina, tiene efectos notorios en la percepción y en la cognición; una vida media corta, un inicio de acción rápido, y puede ser administrado de forma intravenosa.


Murrough y sus colegas fueron los primeros en realizar un estudio aleatorizado paralelo de ketamina contra midazolam en pacientes con depresión resistente al tratamiento. En un estudio en dos sedes, los pacientes con depresión resistente al tratamiento que estaban sin medicación se aleatorizaron para recibir ketamina o midazolam. La ketamina produjo una respuesta en una proporción mayor de pacientes a las 24 horas, que el midazolam. Aunque que la ketamina fue superior al midazolam en el efecto antidepresivo, la magnitud de la diferencia pareció atenuada al compararse con estudios previos que usaban solución salina como placebo.


Los puntos clave sobre los primeros estudios sobre la eficacia de la ketamina son que la ketamina emergió como un antidepresivo prototípico de acción rápida. Los primeros estudios sobre su eficacia mostraron una tasa alta de respuesta en un rango de 64% a 71% con una sola dosis de ketamina en individuos con depresión resistente al tratamiento. Los informes clínicos posteriores sobre la efectividad de la ketamina en muestras clínicas han demostrado en general una respuesta más baja, aproximadamente el 50%. Esta discrepancia entre la eficacia y efectividad no es completamente inesperada y puede encontrarse con frecuencia cuando los nuevos tratamientos se trasladan de los ensayos clínicos a situaciones de la vida real.

Referencias:

  1. Berman, R. M., Cappiello, A., Anand, A., Oren, D. A., Heninger, G. R., Charney, D. S., & Krystal, J. H. (2000). Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biological psychiatry, 47(4), 351-354.
  2. Zarate, C. A., Singh, J. B., Carlson, P. J., Brutsche, N. E., Ameli, R., Luckenbaugh, D. A., … & Manji, H. K. (2006). A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression. Archives of general psychiatry, 63(8), 856-864
  3. Murrough, J. W., Iosifescu, D. V., Chang, L. C., Al Jurdi, R. K., Green, C. E., Perez, A. M., … & Charney, D. S. (2013). Antidepressant efficacy of ketamine in treatment-resistant major depression: a two-site randomized controlled trial. American Journal of Psychiatry, 170(10), 1134-1142.

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